重要な基本的注意

• ＜効能共通＞

  • 8.1

    　本剤投与中はアナフィラキシーショック、アナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくこと。また、投与終了後も症状のないことを確認すること。［11.1.1参照］

  • 8.2

    　本剤投与中又は投与当日にInfusion Reaction（発熱、悪寒、嘔気、嘔吐、頭痛、発疹等）が発現する可能性があるため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置（抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬の投与等）を行うこと。

  • 8.3

    　抗リウマチ生物製剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［9.1.2参照］

  • 8.4

    　本剤投与により、急性期反応（発熱、CRP増加等）、感染症状が抑制され、感染症発見が遅れる可能性があるため、急性期反応が認められないときでも、白血球数、好中球数を定期的に測定し、これらの変動及び喘鳴、咳嗽、咽頭痛等の症状から感染症が疑われる場合には、胸部X線、CT等の検査を実施し適切な処置を行うこと。また、呼吸器感染のみならず皮膚感染や尿路感染等の自他覚症状についても注意し、異常が見られる場合には、速やかに担当医師に相談するよう、患者を指導すること。［1.1、2.3、8.10、9.1.1、11.1.2参照］

  • 8.5

    　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診（結核の既往歴、結核患者との濃厚接触歴等）及び胸部X線検査に加え、インターフェロン−γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。

    
    

    本剤投与中は、胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに担当医師に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与せず、結核の治療を優先すること。［2.1、9.1.3、11.1.2参照］

  • 8.6

    　本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。

  • 8.7

    　臨床試験において胸膜炎（感染症が特定できなかったものを含む）が報告されている。治療期間中に胸膜炎（所見：胸水貯留、胸部痛、呼吸困難等）が認められた場合には、その病因を十分に鑑別し、感染症でない場合も考慮して適切な処置を行うこと。

  • 8.8

    　総コレステロール値、トリグリセリド値、LDLコレステロール値の増加等の脂質検査値異常があらわれることがあるので、投与開始3カ月後を目安に、以後は必要に応じて脂質検査を実施し、臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。

  • 8.9

    　臨床試験において心障害が認められていることから、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて心電図検査、血液検査、胸部エコー等を実施すること。［9.1.8、11.1.6参照］

• ＜SARS-CoV-2による肺炎を除く効能＞

  • 8.10

    　感染症を合併している患者に本剤を投与することにより、感染症が重篤化するおそれがあるため、投与開始に際しては、肺炎等の感染症の有無を確認すること。なお、SARS-CoV-2による肺炎を除く適応疾患の臨床症状（発熱、悪寒、倦怠感、リンパ節腫脹等）は感染症の症状と類似しているため、鑑別を十分に行うこと。［1.1、2.3、8.4、9.1.1、11.1.2参照］

  • 8.11

    　他の抗リウマチ生物製剤から本剤に切り替える際には、感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。

• ＜全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病及びキャッスルマン病＞

  • 8.12

    　本剤を休薬・中止する際には、IL-6の作用が過剰に発現し病態が悪化する可能性が否定できないので、必要に応じて副腎皮質ステロイド薬の追加・増量等の適切な処置を考慮すること。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　感染症（SARS-CoV-2による肺炎の場合はSARS-CoV-2による肺炎を除く、その他の効能の場合は重篤な感染症は除く）を合併している患者又は感染症が疑われる患者

    • ＜効能共通＞

      • 感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること。感染症が悪化するおそれがある。［1.1、2.3、8.4、8.10、11.1.2参照］

    • ＜悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群、SARS-CoV-2による肺炎＞

      • 治療上の有益性と危険性を考慮し、治療方針を十分に検討すること。

  • 9.1.2　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

    • 最新のB型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。抗リウマチ生物製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。［8.3参照］

  • 9.1.3　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

    • (1)結核の既感染者では、結核を活動化させる可能性が否定できない。［2.1、8.5、11.1.2参照］

    • (2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の投与開始前に適切に抗結核薬を投与すること。［2.1、8.5、11.1.2参照］

      • ・胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

      • ・結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

      • ・インターフェロン−γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

      • ・結核患者との濃厚接触歴を有する患者

  • 9.1.4　易感染性の状態にある患者

    • 投与を避けることが望ましい。なお、リンパ球数減少が遷延化した場合（目安として500/μL）は、投与を開始しないこと。日和見感染を含む感染症を誘発するおそれがある。

  • 9.1.5　間質性肺炎の既往歴のある患者

    • 定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。［11.1.3参照］

  • 9.1.6　腸管憩室のある患者

    ［11.1.4参照］

  • 9.1.7　白血球減少、好中球減少、血小板減少のある患者

    • 白血球減少、好中球減少、血小板減少が更に悪化するおそれがある。［11.1.5参照］

  • 9.1.8　心疾患を合併している患者

    • 定期的に心電図検査を行いその変化に注意すること。臨床試験において心障害が認められている。［8.9、11.1.6参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。［10.2、11.1.7、15.1.2参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。カニクイザルにおいて本薬は胎盤関門を通過することが報告されている。

• 9.6　授乳婦

  • 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本薬のヒト乳汁への移行は不明である。

• 9.7　小児等

  • ＜SARS-CoV-2による肺炎を除く効能＞

    • 低出生体重児、新生児又は乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

  • ＜SARS-CoV-2による肺炎＞

    • 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

適用上の注意

• 14.1　薬剤調製時の注意

  • 14.1.1

    　希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を与えないこと。本剤はポリソルベートを含有しているので、泡立ちやすい。

  • 14.1.2

    　用時調製し、調製後は速やかに使用すること。また、残液は廃棄すること。

  • 14.1.3　希釈方法

    • 本剤の各バイアル中のトシリズマブ濃度は20mg/mLである。患者の体重から換算した必要量を体重25kg以下の場合は50mL、25kgを超える場合は100〜250mLの日局生理食塩液に加え、希釈する。

      • ＜＜体重あたりの換算式＞＞

        • 抜き取り量（mL）＝体重（kg）×8（mg/kg）注）／20（mg/mL）

        • 注）悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群患者で体重30kg未満の場合は12mg/kgとする。

• 14.2　薬剤投与時の注意

  • 14.2.1

    　本剤は無菌・パイロジェンフリーのインラインフィルター（ポアサイズ1.2ミクロン以下）を用い独立したラインにて投与すること。

  • 14.2.2

    　他の注射剤、輸液等と混合しないこと。

  • 14.2.3

    　投与開始時は緩徐に点滴静注を行い、患者の状態を十分に観察し、異常がないことを確認後、点滴速度を速め1時間程度で投与する。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1

    　本剤投与により抗トシリズマブ抗体が発現したとの報告がある（国内臨床試験・疾患別、関節リウマチ：601例中18例（3.0％）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎：19例中1例（5.3％）、全身型若年性特発性関節炎：128例中11例（8.6％）［以上、効能追加時］、キャッスルマン病：35例中1例（2.9％）［承認時］）。

  • 15.1.2

    　本邦において、本剤と抗リウマチ薬（DMARD）との併用療法における有効性及び安全性は確立していない。なお、海外の関節リウマチを対象とした臨床試験では、トランスアミナーゼ値上昇の発現頻度が本剤単剤療法時に比べてDMARD併用療法時で高かった。基準値の3倍を超えるALTあるいはAST上昇の発現頻度は、DMARD併用療法：本剤8mg/kg＋DMARD群103／1582例（6.5％）、プラセボ＋DMARD群18／1170例（1.5％）、単剤療法：本剤8mg/kg群6／288例（2.1％）、MTX単剤群14／284例（4.9％）で、これらの異常は一過性で肝炎や肝不全に伴うものではなかった。［9.3、10.2、11.1.7参照］

  • 15.1.3

    　国内の臨床試験では2.9年（投与期間0.1〜8.1年の中央値）まで、海外の関節リウマチを対象とした臨床試験では4.6年（投与期間0.0〜5.8年の中央値）までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。

  • 15.1.4

    　関節リウマチを対象とした本剤の海外臨床試験において、本剤8mg/kg投与時の重篤な感染症の発現頻度が体重100kgを超える患者群で高い傾向が認められたため、海外における1回投与量の上限は800mgとされている。

  • 15.1.5

    　関節リウマチを対象とした海外臨床試験において、本剤との因果関係は不明であるが脱髄関連疾患が認められたとの報告がある。

  • 15.1.6

    　海外の関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験における悪性腫瘍の発現率は、本剤投与群では1.60/100人・年（95％信頼区間：1.04-2.37、投与期間の中央値：0.5年、被験者数：2,644例、延べ投与：1,560人・年）、比較対照薬投与群（メトトレキサートあるいはDMARD）では1.48/100人・年（95％信頼区間：0.74-2.65、投与期間の中央値：0.5年、被験者数：1,454例、延べ投与：743人・年）であった。二重盲検比較試験を含む海外長期継続投与試験における悪性腫瘍の発現率は、1.62/100人・年（投与期間の中央値：4.6年、被験者数：4,009人、延べ投与：14,994人・年）であった

    （外国人データ）。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1

    　動物実験（マウス）において、gp130を介したシグナル伝達が心筋細胞の保護作用を有することが報告されている

    。gp130を介してシグナル伝達に関与するサイトカインは複数知られており、IL-6もその一つである。本薬はIL-6の作用を阻害することから、心臓への影響は否定できない。

  • 15.2.2

    　本薬はヒトとカニクイザルのIL-6レセプターに対しては中和活性を示すが、マウス及びラットのIL-6レセプターに対しては中和活性を示さない。このため、がん原性試験は実施されていない。

  • 15.2.3

    　ヒト肝細胞を用いた

    in vitro

    試験において、IL-6が肝薬物代謝酵素（CYPs）発現を抑制することが報告されていることから

    、ヒト肝細胞にIL-6をトシリズマブ共存下で添加したところ、CYPsの発現に変化は認められなかった

    。また、炎症反応を有する患者では、IL-6の過剰産生によりCYPsの発現が抑制されているとの報告がある

    。関節リウマチ患者を対象とした臨床試験において、本剤投与後にIL-6阻害に伴ってCYP3A4、CYP2C19及びCYP2D6発現量が増加することが示唆された。このことから、過剰のIL-6によって抑制されていたCYPsの発現が本剤投与により回復し、炎症反応の改善に伴って併用薬の効果が減弱する可能性は否定できない

    。

取扱上の注意

• 外箱開封後は遮光して保存すること。

併用注意

重大な副作用及び副作用用語