重要な基本的注意

• 8.1

  　本剤は血中濃度が長期にわたり持続するため（5mg/kg投与時は少なくとも8〜12週間）、この間には副作用の発現に注意すること。また、他の生物製剤との切り替えの際も注意すること。

• 8.2

  　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。川崎病患者において、本剤の投与に緊急を要する場合には、少なくとも十分な問診、胸部レントゲン検査等を行うことにより、結核感染の有無を十分に確認すること。

  
  

  また、本剤投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。［1.1、1.2.2、2.2、9.1.2、11.1.2参照］

• 8.3

  　本剤を含む抗TNF製剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［9.1.3参照］

• 8.4

  　本剤を投与した後、発熱、咳嗽、呼吸困難等の間質性肺炎の症状があらわれた場合には速やかに主治医に連絡するよう患者に説明すること。［9.1.5、11.1.5参照］

• 8.5

  　本剤治療中は、生ワクチン接種を行わないこと。また、本剤の投与と生ワクチン接種との間隔は十分にあけることが望ましい。やむを得ず生ワクチン接種から本剤の投与まで十分な間隔をあけることができない場合には、リスク・ベネフィットを慎重に判断した上で使用すること。生ワクチンによる感染症発現の可能性が否定できない。

• 8.6

  　本剤投与中はinfusion reactionに対する適切な薬剤治療（アドレナリン、副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤又はアセトアミノフェン等）や緊急処置を直ちに実施できるよう十分な体制のもとで、投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、遅発性過敏症（3日以上経過後）があらわれることがあるので、患者に十分説明し、発疹、発熱、そう痒、手・顔面浮腫、蕁麻疹、頭痛等が発現した場合、主治医に連絡するよう指示するなど適切な対応をとること。［1.3.1、1.3.2、2.3、8.8、9.1.7、11.1.3、11.1.7、14.2.2参照］

• 8.7

  　臨床試験における投与後3年間の追跡調査で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている。慢性炎症性疾患のある患者に長期の免疫抑制剤を投与した場合、感染症や悪性リンパ腫の発現の危険性が高まることが報告されている。また、本剤を含む抗TNF製剤を使用した小児や若年成人においても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤に起因するか明らかでないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること。［1.1、15.1.4参照］

• 8.8

  　本剤はマウス蛋白由来部分があるため、ヒトには異種蛋白であり、投与後、本剤に対する抗体が産生されることがある。臨床試験において本剤に対する抗体の産生が確認された患者群は、抗体が産生されなかった患者群に比べ、infusion reactionの発現が多い傾向にあり、また、本剤の血中濃度の持続が短くなる傾向がみられ、血中濃度が低下した患者では効果の減弱の可能性がある。［1.3.1、2.3、7.2、8.6、9.1.7、11.1.3、14.2.2、16.1.4-16.1.9、16.1.11-16.1.16、16.6.1参照］

• 8.9

  　本剤を投与した患者において、乾癬が悪化又は新規発現したとの報告がある。重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

    • 適切な処置と十分な観察が必要である。本剤は免疫反応を減弱する作用を有し、正常な免疫応答に影響を与える可能性がある。［1.1、1.2.1、2.1、11.1.1参照］

  • 9.1.2　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

    • (1)結核の既感染者は、問診及び胸部レントゲン検査等を定期的（投与開始後2ヵ月間は可能な限り1ヵ月に1回、以降は適宜必要に応じて）に行うことにより、結核症状の発現に十分に注意すること。結核を活動化させるおそれがある。［1.1、1.2.2、2.2、8.2、11.1.2参照］

    • (2)結核の既往歴を有する場合及び結核が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬の投与をした上で、本剤を投与すること。

      • ・胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

      • ・結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

      • ・インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査などの検査により、既感染が強く疑われる患者

      • ・結核患者との濃厚接触歴を有する患者

      • ［1.1、1.2.2、2.2、8.2、11.1.2参照］

  • 9.1.3　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体またはHBs抗体陽性）

    • 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を含む抗TNF製剤が投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、これらの報告の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した患者に起きている。［8.3参照］

  • 9.1.4　脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者

    • (1)脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと。脱髄疾患発現のおそれがある。［1.1、1.4、2.4、11.1.4参照］

    • (2)脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分に注意すること。脱髄疾患発現のおそれがある。［1.1、1.4、2.4、11.1.4参照］

  • 9.1.5　間質性肺炎の既往歴のある患者

    • 定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。［8.4、11.1.5参照］

  • 9.1.6　重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往歴のある患者

    • 血液疾患が悪化するおそれがある。［11.1.9参照］

  • 9.1.7　本剤投与経験のある患者

    • Infusion Reaction、遅発性過敏症が発現する可能性がある。［1.3.1、1.3.2、2.3、8.6、8.8、11.1.3、11.1.7、14.2.2参照］

• 9.5　妊婦

  • 9.5.1

    　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。本剤投与による生殖発生毒性試験は実施されていない（本剤がヒトTNFα特異的で動物実験が実施できないため）。また、マウスTNFαを中和する抗体投与により、マウスを用いて検討された結果では、催奇形性、母体毒性、胎児毒性は認められていない。

  • 9.5.2

    　本剤は胎盤通過性があるとの報告がある。従って、本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、感染のリスクが高まる可能性があるため、生ワクチンを接種する際には注意が必要である。

• 9.6　授乳婦

  • 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 9.7　小児等

  • ＜クローン病及び潰瘍性大腸炎＞

    • 9.7.1

      　6歳未満の幼児等を対象とした国内臨床試験は実施していないため、これらの患者には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与し、副作用の発現に十分注意すること。

  • ＜川崎病の急性期＞

    • 9.7.2

      　1歳未満の乳児を対象とした国内臨床試験は実施していないため、これらの患者には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与し、副作用の発現に十分注意すること。

  • ＜上記以外の効能＞

    • 9.7.3

      　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

適用上の注意

• 14.1　薬剤調製時の注意

  • 14.1.1　溶解方法

    • 本剤は用時溶解とすること。（溶解後3時間以内に投与開始をすること。）

    • (1)ゴム栓をエタノール綿等で清拭した後、21-Gあるいはさらに細い注射針を用いて、1バイアル当たり10mLの日局注射用水（日局生理食塩液も使用可）を静かに注入すること。その際に陰圧状態でないバイアルは使用しないこと。

    • (2)バイアルを回転させながら緩やかに溶解し、溶解後は5分間静置すること。抗体蛋白が凝集するおそれがあるため、決して激しく振らず、長時間振り混ぜないこと。

    • (3)蛋白製剤なので、溶解後の性状として、無色から薄黄色及び乳白色をしており、僅かながら半透明の微粒子を含むことがあるが、力価等に影響はない。変色、異物、その他の異常を認めたものは使用しないこと。

    • (4)溶解後の残液の再使用や保存は行わないこと。

  • 14.1.2　希釈方法

    • 患者の体重当たりで計算した必要量を成人は約250mL、体重が25kg未満の小児は約50mL、25kg以上の小児は約100mLの日局生理食塩液に希釈すること。体重が100kgを超える患者に投与する場合には、希釈後のインフリキシマブ濃度が4mg/mLを超えないよう、日局生理食塩液の量を調整すること。ブドウ糖注射液等を含め日局生理食塩液以外の注射液は用いないこと。日局生理食塩液で希釈する際は、溶解液を緩徐に注入し、混和の際も静かに行うこと。希釈後のインフリキシマブ濃度は、0.4〜4mg/mLとすること。

• 14.2　薬剤投与時の注意

  • 14.2.1　投与器具

    • 本剤は無菌・パイロジェンフリーのインラインフィルター（ポアサイズ1.2ミクロン以下）を用いて投与すること。

  • 14.2.2　投与経路及び投与速度

    • 本剤は独立したラインにて投与するものとし、他の注射剤、輸液等と混合しないこと（ブドウ糖注射液等の汎用される注射液でも配合変化が確認されているため）。また、原則、2時間以上をかけて緩徐に点滴静注すること。
      なお、6週の投与以後、それまでの投与でinfusion reactionが認められなければ、点滴速度を上げて点滴時間を短縮することができる。ただし、平均点滴速度は1時間当たり5mg/kgを投与する速度を超えないこと（臨床試験において投与経験がない）。
      また、点滴時間を短縮した際にinfusion reactionが認められた場合には、次回以降の投与では、点滴時間を短縮せずに投与すること。［1.3.1、2.3、8.6、8.8、9.1.7、11.1.3参照］

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1

    　本剤の臨床試験は、国内では62週間（1年）まで、海外では102週間（2年）までの期間で実施されている。また、本剤の長期使用に関する特定使用成績調査は2年間までの期間で実施されている。これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。

  • 15.1.2

    　150例の中等度から重度のうっ血性心不全の患者（左室駆出率35％以下で、NYHA心機能分類III／IV度）に、プラセボ及び本剤5、10mg/kgを初回、2週後、6週後に3回投与した海外での臨床試験を実施した。その結果、本剤投与群、特に10mg/kg群において心不全症状の悪化及び死亡が高率に認められたとの報告がある。初回投与後28週時点において、10mg/kg群で3例、5mg/kg群で1例の死亡が認められ、プラセボ群では死亡例はなかった。また、症状悪化による入院は、10mg/kg群51例中11例、5mg/kg群50例中3例、プラセボ群49例中5例であった。さらに、1年後の評価における死亡例は、10mg/kg群で8例であったのに対し、5mg/kg群及びプラセボ群ではそれぞれ4例であった。［2.5参照］

  • 15.1.3

    　乾癬患者において、本剤と紫外線療法又は既存の全身治療との併用に対する有効性と安全性は確立していない（使用経験がない）。

  • 15.1.4

    • 本剤の臨床試験及び臨床試験終了後3年間又は5年間の追跡調査において、悪性リンパ腫、乳癌、黒色腫、扁平上皮癌、直腸腺癌、基底細胞癌及び皮膚癌等が169例に報告されている。本剤投与と悪性腫瘍発現の関連性を検討するため、実際に悪性腫瘍が認められた例数並びに大規模なデータベースから抽出した同一背景を有する一般集団からの予測例数を表1〜3に示した。この予測例数は、症例毎の性、年齢、追跡期間等よりNIH SEERデータベース（National Institute of Health（NIH）Surveillance,Epidemiology,and End Results（SEER）database）から推定した値を用いた。表1のクローン病患者での比較では、本剤投与群における悪性腫瘍の予測例数14.49例に対し観察例数は21例であった。一方、プラセボ群においては予測例数0.20例に対し観察例数は1例であった。［1.1、8.7参照］

      • 表1.クローン病全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数

        ※a：既に終了したクローン病試験の試験期間中及び3年間の長期安全性追跡調査での発現例数を集計 ※b：NIH SEER databaseに含まれていない非黒色腫性皮膚癌については除外

        クローン病全試験※a	プラセボ投与例
        	全例追跡期間（人・年）	悪性腫瘍観察例数	悪性腫瘍予測例数
        a.悪性リンパ腫	97	0	0.01
        b.非黒色腫性皮膚癌	96	1	NA
        c.上記以外の悪性腫瘍	96	1	0.19
        悪性腫瘍計（a＋c）※b	96	1	0.20
        クローン病全試験※a	レミケード投与例
        	全例追跡期間（人・年）	悪性腫瘍観察例数	悪性腫瘍予測例数
        a.悪性リンパ腫	4094	2	0.65
        b.非黒色腫性皮膚癌	4085	8	NA
        c.上記以外の悪性腫瘍	4055	19	13.85
        悪性腫瘍計（a＋c）※b	4055	21	14.49

    • また、関節リウマチ患者での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数を表2に示した。本剤投与群では予測例数52.37例に対し観察例数は50例、プラセボ群では、予測例数13.61例に対し観察例数は10例であった。

      • 表2.関節リウマチ全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数

        ※a：既に終了した関節リウマチ試験の試験期間中及び3年間又は5年間の長期安全性追跡調査での発現例数を集計 ※b：NIH SEER databaseに含まれていない非黒色腫性皮膚癌については除外

        関節リウマチ全試験※a	プラセボ投与例
        	全例追跡期間（人・年）	悪性腫瘍観察例数	悪性腫瘍予測例数
        a.悪性リンパ腫	1626	0	0.46
        b.非黒色腫性皮膚癌	1611	6	NA
        c.上記以外の悪性腫瘍	1604	10	13.16
        悪性腫瘍計（a＋c）※b	1604	10	13.61
        関節リウマチ全試験※a	レミケード投与例
        	全例追跡期間（人・年）	悪性腫瘍観察例数	悪性腫瘍予測例数
        a.悪性リンパ腫	6391	9	1.79
        b.非黒色腫性皮膚癌	6357	24	NA
        c.上記以外の悪性腫瘍	6343	41	50.80
        悪性腫瘍計（a＋c）※b	6331	50	52.37

    • また、全臨床試験における悪性腫瘍の観察例数及び予測例数を表3に示した。本剤投与群の予測例数105.18例に対し観察例数は106例、プラセボ群では予測例数19.46例に対して観察例数が15例であった。

      • 表3.全試験での悪性腫瘍の観察例数及び予測例数

        ※a：既に終了した試験の試験期間中及び3年間又は5年間の長期安全性追跡調査での発現例数を集計 ※b：NIH SEER databaseに含まれていない非黒色腫性皮膚癌については除外

        全試験※a	プラセボ投与例
        	全例追跡期間（人・年）	悪性腫瘍観察例数	悪性腫瘍予測例数
        a.悪性リンパ腫	2906	1	0.72
        b.非黒色腫性皮膚癌	2887	12	NA
        c.上記以外の悪性腫瘍	2877	14	18.75
        悪性腫瘍計（a＋c）※b	2877	15	19.46
        全試験※a	レミケード投与例
        	全例追跡期間（人・年）	悪性腫瘍観察例数	悪性腫瘍予測例数
        a.悪性リンパ腫	17852	14	4.13
        b.非黒色腫性皮膚癌	17721	67	NA
        c.上記以外の悪性腫瘍	17720	92	101.30
        悪性腫瘍計（a＋c）※b	17707	106	105.18

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 本剤はヒト及びチンパンジーのTNFαのみに結合能を有し、ラットやカニクイザル等の一般的に動物実験に使用される動物種のTNFαと結合しない。このため、がん原性試験は実施されていない。

重大な副作用及び副作用用語