エプジコム配合錠

重要な基本的注意

• 8.1　本剤はHIV感染症治療の経験を有する医師が投与を行うこと。

• 8.2　本剤の再投与を考慮する際は、次のことに注意すること。［1.1.1-1.1.5、2.1、8.3、11.1.1、15.1.1参照］

  • ・アバカビルによる過敏症に関連する症状は、再投与により初回より重篤な再発が認められる。重篤な血圧低下をきたし死に至る可能性があるので、アバカビルによる過敏症が疑われた患者には、決して再投与しないこと。

  • ・アバカビル含有製剤を中止した理由を再度検討し、アバカビルと過敏症との関連性が否定できない場合は再投与しないこと。

  • ・投与中止前に過敏症の主な症状（皮疹、発熱、胃腸症状等）の1つのみが発現していた患者には、本剤の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、必要に応じて入院のもとで投与を行うこと。

  • ・過敏症の症状又は徴候が認められていなかった患者に対しても、直ちに医療施設に連絡できることを確認した上で投与を行うこと。

• 8.3　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

  • ・本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

  • ・アバカビルの投与後過敏症が発現し、まれに致死的となることが報告されている。過敏症を注意するカードに記載されている徴候又は症状である発熱、皮疹、疲労感、倦怠感、胃腸症状（嘔気、嘔吐、下痢、腹痛等）及び呼吸器症状（呼吸困難、咽頭痛、咳等）等が発現した場合は、直ちに担当医に報告し、本剤の服用を中止すべきか否か指示を受けること。また、過敏症を注意するカードは常に携帯すること。［1.1.1-1.1.5、2.1、8.2、11.1.1、15.1.1参照］

  • ・アバカビル含有製剤の再投与により重症又は致死的な過敏症が数時間以内に発現する可能性がある。したがって、本剤の服用を中断した後に再びアバカビル含有製剤を服用する際には、必ず担当医に相談すること。担当医又は医療施設を変わる場合には本剤の服用歴がある旨を新しい担当医に伝えること。［1.1.1-1.1.5、2.1、8.2、11.1.1、15.1.1参照］

  • ・本剤はラミブジン及びアバカビルの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてラミブジン含有製剤又はアバカビル含有製剤をさらに追加して服用しないこと。

• 8.4　本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

• 8.5　膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと。［9.1.1、11.1.3参照］

• 8.6　重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパシー、錯乱、痙攣、心不全、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死融解症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。［9.2.2、11.1.2、11.1.4-11.1.8参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　膵炎を発症する可能性のある患者（膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者）

    • 膵炎を再発又は発症する可能性がある。本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと。［8.5、11.1.3参照］

  • 9.1.2　B型肝炎ウイルス感染を合併している患者

    • 本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性の場合、重症化するおそれがある。［1.2参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　腎機能障害（Ccrが30mL/min未満）を有する患者

    • ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。［5.2、16.6.1参照］

  • 9.2.2　腎機能障害（Ccrが30〜49mL/min）を有する患者

    • 血液検査等をより頻回に行うなど、慎重に患者の状態を観察すること。ラミブジンに関連する副作用の発現が疑われる場合は、個別のラミブジン製剤又はアバカビル製剤を用いてラミブジンの用量調節を考慮すること。ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。［5.2、8.6、16.6.1参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　重度の肝障害患者

    • 投与しないこと。アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある。［2.2、16.6.2参照］

  • 9.3.2　軽度又は中等度の肝障害患者

    • アバカビルの血中濃度が上昇することにより、副作用が発現するおそれがある。［5.2、16.6.2参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
    動物実験においてラミブジン及びアバカビルに関して次のことが報告されている。

    • 9.5.1　ラミブジン

      • ラミブジンはヒト胎盤を通過する。出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。
        動物実験（ウサギ）で胎児毒性（早期の胚死亡数の増加）が報告されている。

    • 9.5.2　アバカビル

      • 動物において、アバカビル又はその代謝物は胎盤を通過することが示されている。また、動物（ラットのみ）において、アバカビルの500mg/kg/日又はそれ以上の投与量（ヒト全身曝露量（AUC）の32〜35倍）で、胚又は胎児に対する毒性（胎児の浮腫、変異及び奇形、吸収胚、体重減少、死産の増加）が認められたとの報告がある。

    • 9.5.3　ラミブジン／アバカビル共通

      • ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）を子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性の血清乳酸値の上昇が報告されている。
        非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とNRTIの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。

• 9.6　授乳婦

  • 授乳を避けさせること。一般に、HIVの乳児への移行を避けるため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳すべきでない。

  • 9.6.1　ラミブジン

    • 経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜0.5-8.2μg/mL）（外国人データ）。
      ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.6〜3.3であることが報告されている（外国人データ）。
      乳児の血清中ラミブジン濃度は18〜28ng/mLであったとの報告がある（外国人データ）。

  • 9.6.2　アバカビル

    • アバカビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.9であることが報告されている（外国人データ）。

• 9.7　小児等

  • ラミブジン又はアバカビルの用量調節が必要である12歳未満の小児患者には、個別のラミブジン製剤（エピビル錠）又はアバカビル製剤（ザイアジェン錠）を用いること。［5.2参照］

• 9.8　高齢者

  • 患者の肝、腎、及び心機能の低下、合併症、併用薬等を十分考慮し慎重に投与すること。

過量投与

• 13.1　処置

  • ラミブジンは血液透析により一部除去される（ラミブジン300mg投与時に、投与約2時間後から4時間血液透析したとき、AUC_0-infが約24％低下することが報告されている）。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1　海外で実施されたプロスペクティブ試験（1956例）において、アバカビルの投与開始前にHLA-B＊5701のスクリーニングを実施しない群と、スクリーニングを実施しHLA-B＊5701保有者を除外した群における臨床症状から疑われる過敏症の発現頻度が、それぞれ7.8％（66/847）、3.4％（27/803）、皮膚パッチテストにより確認された過敏症の発現頻度が、それぞれ2.7％（23/842）、0.0％（0/802）であり、HLA-B＊5701のスクリーニングの実施により過敏症の発現頻度が統計学的に有意に低下する（p＜0.0001）ことが示された。また、本試験結果ではHLA-B＊5701をスクリーニングしない群において臨床症状から過敏症が疑われた66例中30例、皮膚パッチテストにて確認された過敏症症例23例全例がHLA-B＊5701を有していた。
    日本人における過敏症とHLA-B＊5701保有の関連性については不明であり、HLA-B＊5701の保有率は白人では5〜8％、日本人では0.1％との報告がある。［1.1.1-1.1.5、2.1、8.2、8.3、11.1.1参照］

  • 15.1.2　抗HIV薬の多剤併用療法を受けている患者を対象に心筋梗塞の発現頻度を調査したプロスペクティブ観察疫学研究において、アバカビルの使用開始から6ヵ月以内の患者で心筋梗塞のリスクが増加するとの報告があるが、臨床試験の統合解析を実施した結果、対照群と比較してアバカビル投与群の過度な心筋梗塞のリスクは認められなかった。アバカビルと心筋梗塞の関連については、現在のところ結論は出ていない。予防措置として、アバカビルを含む抗HIV療法を開始する場合には、冠動脈性心疾患の潜在的リスクを考慮し、高血圧、高脂血症、糖尿病、喫煙等の改善可能なすべてのリスク因子を最小化させるための措置をとること。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　ラミブジン

    • 遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告がある。また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある。
      ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では300μg/mL以上、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では2000μg/mL以上で陽性を示した。
      マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（AUC）の10倍（マウス）及び58倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった。

  • 15.2.2　アバカビル

    • (1)細菌を用いた試験では変異原性を認めなかったが、ヒトリンパ球を用いたin vitro染色体異常試験、マウスリンフォーマ試験及びin vivo小核試験では陽性を認めた。これらの結果は、in vivo及びin vitroにおいて、本剤の高濃度を用いた場合に弱い染色体異常誘発作用を有することを示している。

    • (2)マウス及びラットにおける長期がん原性試験において、包皮腺、陰核腺、肝臓、膀胱、リンパ節、皮下組織等に悪性腫瘍がみられたとの報告がある（ヒト全身曝露量（AUC）の24〜32倍。ただし包皮腺（ヒトにおいて該当する器官は存在しない）の腫瘍については6倍。）ので、ヒトに対する潜在的危険性と治療上の有益性を十分に検討すること。

    • (3)アバカビルを2年間投与したマウス及びラットにおいて、軽度心筋変性が認められた（ヒト全身曝露量（AUC）の7〜24倍の用量）。

併用注意

重大な副作用及び副作用用語