重要な基本的注意

• 8.1

  　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

  • ・本剤の日本人における薬物動態及び有効性・安全性は確認されておらず、外国人における成績しか得られていないこと。

  • ・本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

  • ・本剤はジドブジン及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、本剤に加えてジドブジン含有製剤（レトロビルカプセル）又はラミブジン含有製剤をさらに追加して服用しないこと。

  • ・本剤の有効成分であるジドブジンは相互作用が多く知られていることから、他院で処方された薬剤又は市販薬を服用中の場合は、すべて担当医に報告すること。

• 8.2

  　本剤の有効成分であるジドブジンにより骨髄抑制があらわれるので、投与開始後3ヵ月間は少なくとも2週間毎に血液学的検査を行い、その後は最低1ヵ月毎の検査を行うこと。［1.1、11.1.1参照］

• 8.3

  　重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパシー、錯乱、痙攣、てんかん様発作、心不全があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。［9.2.2、11.1.1、11.1.2、11.1.4-11.1.6参照］

• 8.4

  　本剤の投与により、脂肪組織萎縮症があらわれることがあるので、脂肪組織萎縮症の徴候を判定するための検査を行うなど、脂肪組織萎縮症の徴候に十分注意するとともに、身体状態の変化について定期的に問診すること。

• 8.5

  　本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

• 8.6

  　膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと。［9.1.5、11.1.3参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　好中球数750/mm3未満又はヘモグロビン値が7.5g/dL未満に減少した患者（ただし原疾患であるHIV感染症に起因し、本剤又は他の抗HIV薬による治療経験が無いものを除く）

    • 投与しないこと。好中球数、ヘモグロビン値が更に減少することがある。［2.1、7.2参照］

  • 9.1.2　好中球数750/mm3未満又はヘモグロビン値が7.5g/dL未満に減少した患者（原疾患であるHIV感染症に起因し、本剤又は他の抗HIV薬による治療経験が無いもの）

    ［5.4、7.2参照］

  • 9.1.3　好中球数750/mm3以上1000/mm3未満又はヘモグロビン値が7.5g/dL以上9.5g/dL未満の患者

    • ジドブジンにより好中球数、ヘモグロビン値が更に減少することがある。［7.2参照］

  • 9.1.4　ビタミンB₁₂欠乏患者

    • ジドブジンにより貧血が発現するおそれがある。

  • 9.1.5　膵炎を発症する可能性のある患者（膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者）

    • 膵炎を再発又は発症する可能性がある。本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと。［8.6、11.1.3参照］

  • 9.1.6　B型肝炎ウイルス感染を合併している患者

    • 本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性の場合、重症化するおそれがある。［1.2参照］

  • 9.1.7　肝硬変等の重篤な肝疾患を有する患者

    • 肝臓におけるグルクロン酸抱合低下により、ジドブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。［5.2参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　腎機能障害（Ccrが30mL/min未満）を有する患者

    • ジドブジン及びラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。［5.2、16.6.1参照］

  • 9.2.2　腎機能障害（Ccrが30〜49mL/min）を有する患者

    • 血液検査等をより頻回に行うなど、慎重に患者の状態を観察すること。副作用の発現が疑われる場合は、個別のジドブジン製剤又はラミブジン製剤を用いて用量調節を考慮すること。ジドブジン及びラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。［5.2、8.3、16.6.1参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　肝機能障害のある患者

    • ジドブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。

• 9.5　妊婦

  • 9.5.1

    　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

    • (1)ジドブジン

      • ジドブジンはヒト胎盤を通過する。出生児の血漿中ジドブジン濃度は、分娩時の母親の血漿中濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。

      • ジドブジンが胎児臍帯血白血球のDNAに取り込まれたという報告がある（外国人データ）。

      • ラットの受胎能及び一般生殖能試験（50、150、450mg/kg/日、1日2回投与）では、中及び高用量群に胚吸収率の増加、高用量群に胎児平均体重の減少がみられた。

      • サルを用いた試験で、胎児にミトコンドリア障害（心筋及び骨格筋におけるミトコンドリアミオパシー）が認められたとの報告がある。

    • (2)ラミブジン

      • ラミブジンはヒト胎盤を通過する。出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。

      • 動物実験（ウサギ）で胎児毒性（早期の胚死亡数の増加）が報告されている。

    • (3)ジドブジン／ラミブジン共通

      • ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）を子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性の血清乳酸値の上昇が報告されている。

      • 非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とNRTIの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。

  • 9.5.2

    　本剤を投与された妊婦より出生した児に貧血があらわれることがある。定期的に検査を行うなど児の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

• 9.6　授乳婦

  • 9.6.1

    　授乳を避けさせること。

  • (1)ジドブジン

    • 経口投与されたジドブジン（200mg、単回投与）は、ヒト乳汁中に排泄され、血清中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。

    • ジドブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.4〜3.2であることが報告されている（外国人データ）。

    • 乳児の血清中のジドブジン濃度は24ng/mLであったとの報告がある（外国人データ）。

  • (2)ラミブジン

    • 経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜0.5-8.2μg/mL）（外国人データ）。

    • ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.6〜3.3であることが報告されている（外国人データ）。

    • 乳児の血清中のラミブジン濃度は18〜28ng/mLであったとの報告がある（外国人データ）。

• 9.7　小児等

  • 本剤はジドブジン及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、ジドブジン又はラミブジンの用量調節が必要である体重30kg未満の小児患者には、個別のジドブジン製剤（レトロビルカプセル）又はラミブジン製剤（エピビル錠）を用いること。［5.2参照］

• 9.8　高齢者

  • 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。肝機能又は腎機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある。

過量投与

• 13.1　処置

  • 血液透析及び腹膜透析はジドブジンの除去には一部しか関与しないが、グルクロン酸抱合体の排泄を亢進する。ラミブジンは血液透析により一部除去される（ラミブジン300mg投与時に、投与約2時間後から4時間血液透析したとき、AUC

    _0-inf

    が約24％低下することが報告されている）

    。

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

その他の注意

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1

    　ジドブジンについては、がん原性試験で試験末期に雌動物（ラット及びマウス）に膣腫瘍が発生したとの報告がある。

    
    

    マウス（20、30、40mg/kg/日、1日1回経口投与）及びラット（80、220、300mg/kg/日、1日1回経口投与）におけるがん原性試験で、膣扁平上皮癌（マウス高用量群5／60例、ラット高用量群2／60例）が認められた

    。［15.2.2参照］

  • 15.2.2

    　ジドブジンについては、マウスにおける経胎盤曝露によるがん原性試験で次の報告がある。

    • ・最大耐量（420mg/kg/周産期体重）を妊娠12〜18日（妊娠中〜末期）に投与された母動物からの出生児において、出生1年後、肺、肝及び雌性生殖器の腫瘍発生率の増加が認められた。

    • ・母動物に最高40mg/kgを妊娠10日から分娩を経て離乳まで投与した。引き続き離乳後は出生児に同量を生後24ヵ月まで投与したところ、投与期間末期に膣扁平上皮癌が認められた。この成績は上記のがん原性試験で認められた腫瘍の発生率及び発生時期と同様であった。［15.2.1参照］

  • 15.2.3

    　ジドブジンの変異原性について、次の報告がある。

    • ・Ames試験では変異原性は認められなかったが、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験において弱い変異原性を示し、

      in vitro

      の細胞形質転換試験において陽性を示した

      。

    • ・ラットを用いた

      in vivo

      染色体異常試験では染色体の損傷は認められなかったが、ヒト培養リンパ球を用いた

      in vitro

      染色体異常試験、ラット及びマウスを用いた

      in vivo

      小核試験で染色体異常誘発作用が認められた

      。また、11人のAIDS患者の末梢血リンパ球において、ジドブジン服用患者は非服用患者と比較して染色体異常頻度が高かったとの報告がある

      。

    • ・ジドブジンが成人AIDS患者の白血球のDNA及びその胎児臍帯血白血球のDNAに取り込まれたとの報告がある。

  • 15.2.4

    　ラミブジンについては、遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告がある。また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある。

    
    

    ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では300μg/mL以上、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では2000μg/mL以上で陽性を示した。

    
    

    マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（AUC）の10倍（マウス）及び58倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった。

併用禁忌

併用注意

重大な副作用及び副作用用語