バリキサ錠450mg

重要な基本的注意

• 本剤の投与による重篤な副作用が報告されていること及び本剤がサイトメガロウイルス感染症を完治させる薬剤でないことを念頭におき、本剤の使用にあたっては患者の精神面も含めて治療の要否を慎重に考えること。また、重大な副作用が発現するおそれのあること及びその内容を患者によく説明し同意を得た後投与すること。

• 後天性免疫不全症候群患者においては、ヘモグロビン濃度8g/dL未満の患者における本剤投与の有効性及び安全性に関する情報は得られていないことから、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を行うこと。

• 本剤は、吸収後、速やかに活性代謝物のガンシクロビルに変換される。本剤を投与する場合には、ガンシクロビル点滴静注製剤よりもAUCが高くなることがあるので、ガンシクロビル点滴静注製剤から本剤に変更する場合は、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること（「薬物動態」の項参照）。

• 本剤の投与中は、血球数、血小板数等の血液学的検査を行うこと。投与中に重篤な白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少を伴う場合には、造血促進因子を投与するか又は本剤の投与を中止すること。

• 本剤の活性代謝物であるガンシクロビルの投与により腎不全が発現することが報告されているので、血清クレアチニン及びクレアチニンクリアランスを慎重に観察すること。

• 本剤及び本剤の活性代謝物であるガンシクロビルの投与により痙攣、鎮静、めまい、運動失調、錯乱が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転、危険を伴う機械の操作等に従事させないこと。

• 消化管障害等が合併した患者に本剤を投与する際には、吸収が低下するおそれがあるため、本剤の使用の適否については十分検討すること。

• 本剤の活性代謝物であるガンシクロビルを用いた動物実験において、催奇形性及び遺伝毒性があることが報告されているので、妊娠の可能性のある女性は投与期間中、男性は投与期間中及び投与後90日間は有効な避妊を行わせること。

慎重投与

• 薬剤等による白血球減少の既往歴のある患者〔本剤の投与により重篤な好中球減少が認められている。〕

• 免疫抑制剤投与中の患者又は血小板減少（100,000/mm3未満）のある患者〔本剤の投与により重篤な血小板減少が認められている。〕

• 腎障害のある患者〔ガンシクロビルの血中半減期の延長とクリアランスの低下の報告がある。〕

• 肝障害のある患者〔肝機能障害を悪化させるおそれがある。〕

• 精神病、思考異常の既往歴のある患者、薬剤による精神病反応又は神経毒性を呈したことのある患者〔精神神経系障害を悪化させるおそれがある。〕

• 高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕

• 小児等〔「小児等への投与］の項参照〕

過量投与

• 推奨用量の少なくとも10倍以上の用量を数日間投与された腎障害（クレアチニンクリアランス低下）のある患者で、致命的な骨髄抑制（骨髄無形成）がみられた例がある。また、本剤を過量投与した場合、腎毒性が増強される可能性がある。
  本剤を過量投与した場合は、血中濃度を下げるために血液透析及び水分補給を行うことが勧められる。

適用上の注意

• 本剤には催奇形性及び発がん性のおそれがあるので、錠剤を割らないこと。また、粉砕しないこと。やむを得ず割った場合及び粉砕した場合は、皮膚や粘膜に直接触れないこと。もし、触れた場合は石鹸と水で十分に洗浄し、眼に入った場合も水で十分に洗浄すること。

その他の注意

• 遺伝毒性

  バルガンシクロビル及びその活性代謝物であるガンシクロビルにはマウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験及びマウス細胞を用いた小核試験で遺伝毒性が認められ、さらにガンシクロビルにはヒト細胞を用いた姉妹染色体交換試験で遺伝毒性が認められた。これらの結果は、マウスを用いた試験でガンシクロビルにがん原性が認められたことと符合する。バルガンシクロビルもがん原性があると考えられる。

• がん原性

  バルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルで、マウスに18ヵ月経口投与したがん原性試験において、20mg/kg/日以上の投与量で雄の包皮腺及びハーダー腺、雌の生殖器及び肝臓、雌雄の前胃等に腫瘍の発生が増加したとの報告がある。

• 妊孕性及び催奇形性

  バルガンシクロビルは吸収後速やかにガンシクロビルに変換されるため、バルガンシクロビルの生殖毒性試験は実施されていないが、ガンシクロビルで妊孕性低下及び催奇形性が認められているため、バルガンシクロビルにおいても妊孕性の低下と催奇形性が認められると考えられる。

• 精子形成能

  動物実験において、バルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルは治療濃度域以下の曝露で精子形成機能障害を起こすことが認められているため、バルガンシクロビルにおいても精子形成機能障害が考えられる。

• 胎盤通過性

  ex vivoヒト胎盤モデルにおいてバルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルは胎盤を透過することが報告されている。ガンシクロビル濃度が1〜10μg/mLにおいて、ガンシクロビルの透過に飽和が認められなかったことから、胎盤通過のメカニズムは主として単純拡散によるものと考えられる。

• ヒト骨髄細胞の増殖に対する作用

  バルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルのヒト骨髄細胞の増殖に対する作用をin vitroで検討した結果、ガンシクロビルの骨髄への毒性は10μmol/L以上であらわれており、アシクロビル（ID₅₀≧100μmol/L）より強く、ビダラビン、トリフロロチミジン（ID₅₀＝1〜10μmol/L）より弱かった。

取扱上の注意

• プラスチック瓶（容器）のキャップの開け方

  • 図の様にキャップを瓶本体に強く押しつけたまま（カチカチ音がしない状態まで）左に回して開けて下さい。

併用注意

副作用発現状況の概要

• ＜臨床試験＞

  • 国内で実施された移植後サイトメガロウイルス感染及び感染症患者を対象とした臨床試験において、初期治療期間（900mgを1日2回投与）における副作用は、38例中、肝機能異常3例（7.9％）、白血球数減少2例（5.3％）、汎血球減少症2例（5.3％）、倦怠感2例（5.3％）、上腹部痛、胃不快感、肺真菌症、好中球数減少、低蛋白血症、発疹各1例（2.6％）であった（効能追加時）。

  • 外国で実施された後天性免疫不全に伴うサイトメガロウイルス網膜炎患者を対象とした2つの臨床試験で、370例中に初期治療（900mgを1日2回投与）及び維持治療（900mgを1日1回）として本剤が投与された。370例中65％に本剤が9ヵ月以上投与された（最長投与期間：30ヵ月）。主な有害事象は下痢（38％）、悪心（25％）、嘔吐（20％）、口腔カンジダ症（20％）、腹痛（13％）、発熱（26％）、疲労（20％）、頭痛（18％）、好中球減少（24％）、貧血（22％）、皮膚炎（18％）、咳嗽（16％）、鼻咽頭炎（10％）、不眠症（14％）、網膜剥離（13％）、副鼻腔炎（10％）等であった（承認時）。

• ＜使用成績調査＞

  • 後天性免疫不全症候群に伴うサイトメガロウイルス感染症患者を対象とした使用成績調査において211例中47例（22.3％）に副作用が認められた。主な副作用は白血球減少10例（4.7％）、汎血球減少症8例（3.8％）、貧血6例（2.8％）等であった（再審査終了時）。

  • 臓器移植におけるサイトメガロウイルス感染症患者を対象とした使用成績調査において、680例（固形臓器移植325例、造血幹細胞移植355例）中158例（23.2％）に副作用が認められた（固形臓器移植49例（15.1％）、造血幹細胞移植109例（30.7％））。主な副作用は白血球減少74例（10.9％）、血小板減少40例（5.9％）等であった（再審査終了時）。

重大な副作用及び副作用用語