重要な基本的注意

• 8.1

  　本剤の使用に際しては，国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に，患者又はそれに代わる適切な者に，次の事項についてよく説明し同意を得た後，使用すること。

  • 8.1.1　本剤はHIV-1感染症の根治療法薬ではないことから，日和見感染を含むHIV-1感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので，本剤投与開始後の身体的状況の変化については，すべて担当医に報告すること。
  • 8.1.2　本剤を空腹時に服用すると血中濃度が低くなり抗ウイルス作用を発揮できないことがあるため，本剤を食事中又は食直後に服用すること。
  • 8.1.3　本剤投与開始後，担当医の指示なしに用量を変更したり，服用を中止したりせず，処方された用量を守ること。
  • 8.1.4　本剤は一部の薬剤と相互作用を起こすことがあるため，処方箋の有無にかかわらず服用している薬剤をすべて担当医及び薬剤師に報告すること。
  • 8.1.5　無症候性の高ビリルビン血症があらわれることがあるので，本剤服用中に眼球・皮膚の黄染がみられた場合には担当医に報告すること。
  • 8.1.6　本剤の長期投与による影響については，現在のところ不明であること。
• 8.2

  　本剤にて治療中，UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ（UGT）阻害により無症候性の非抱合型ビリルビン上昇が高頻度にあらわれる。この高ビリルビン血症は本剤投与中止により回復する。高ビリルビン血症とともに肝トランスアミナーゼの上昇を認める場合には，他の原因を疑うこと。総ビリルビンの正常範囲の上限より5倍を超える上昇が認められた患者での長期的な安全性データは得られていない。ビリルビン上昇による黄疸・黄疸眼があらわれ，患者の美容上の観点より，本剤から他の抗HIV療法への切り換えを考慮することがある。

• 8.3

  　本剤の投与による軽・中等度の発疹が報告されている。一般に投与開始3週間以内に斑状又は丘疹状の発疹が生じ，通常は投与継続中に2週間以内で消失する。重度の発疹が発現したり，持続する場合には本剤の投与を中止すること。［11.1.5参照］

• 8.4

  　HIVプロテアーゼ阻害薬にて治療中の患者において糖尿病の発症や悪化及び高血糖が発現し，その中には糖尿病性ケトアシドーシスを伴っていた症例が市販後調査で報告されている。定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。［11.1.2参照］

• 8.5

  　本剤と乳酸アシドーシスの危険性を増大させることが知られているヌクレオシドアナログを併用投与した患者（妊婦を含む）に，致死性の乳酸アシドーシス及び高乳酸血症が報告されている。

• 8.6

  　本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で，免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後，免疫機能が回復し，症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス，サイトメガロウイルス，ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また，免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症，多発性筋炎，ギラン・バレー症候群，ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので，これらの症状を評価し，必要時には適切な治療を考慮すること。

• 8.7

  　重度の肝機能障害，肝炎等があらわれることがあるので，定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行うこと。［9.1.4，9.3.2，9.3.3，11.1.1参照］

• 8.8

  　本剤による治療は，抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　心伝導障害（房室ブロック）のある患者

    • 本剤の投与により，心電図検査でPR間隔の延長を示すことがある。心伝導障害は第一〜三度AVブロックの報告がある。臨床試験データが十分でない。［10.2，11.1.4，17.3.1参照］

  • 9.1.2　血友病及び著しい出血傾向を有する患者

    • HIVプロテアーゼ阻害薬にて治療中の血友病患者において突発性の出血性関節症をはじめとする出血事象の増加が報告されている。［11.1.3参照］

  • 9.1.3　無酸症等著しい低胃酸状態が持続する状態の患者

    • 無酸症等著しい低胃酸状態が持続する状態では，本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある。

  • 9.1.4　B型・C型肝炎の患者

    • 定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態をモニタリングすること。トランスアミナーゼがさらに上昇する又は肝機能が悪化するおそれがある。［8.7参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　透析を施行している腎障害患者

    ［7.5，16.6.1参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　重度の肝障害のある患者

    • 投与しないこと。血中濃度が上昇すると予想される。［2.2，16.6.2参照］

  • 9.3.2　投与前に著しいトランスアミナーゼの上昇が認められた患者

    • 定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態をモニタリングすること。トランスアミナーゼがさらに上昇する又は肝機能が悪化するおそれがある。［8.7参照］

  • 9.3.3　軽度〜中等度の肝障害のある患者

    • 本剤は主に肝臓で代謝されるため，肝障害のある患者では高い血中濃度が持続するおそれがある。［7.4，8.7，16.6.2参照］

• 9.5　妊婦

  • 9.5.1

    　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット，ウサギ）では，母動物の曝露量が臨床用量（400mg/日）と同程度（ウサギ）又は2倍（ラット）で催奇形性は認められなかった。ラットの周産期及び授乳期に投与すると，母動物に毒性が発現する用量（曝露量で臨床用量の2倍に相当）で，産児に体重減少又は体重増加抑制が認められた。母動物の曝露量がヒトに400mg/日投与した場合の曝露量と同程度の用量では，産児に対する影響は認められなかった。

  • 9.5.2

    　分娩前に追加検査及び代替治療の実施を考慮すること。本剤投与中に高ビリルビン血症が高頻度に発現する。本剤を妊婦に投与した場合，新生児や乳幼児に生理的高ビリルビン血症の悪化及び核黄疸の発現がみられるか否かは不明である。

• 9.6　授乳婦

  • 授乳を避けさせること。乳汁を介してHIV母児感染の可能性があること及び本剤の乳汁中への移行により乳児に重篤な有害事象が発現する可能性がある。動物実験（ラット）で，乳汁中に移行することが報告されている。また，本剤がヒトの乳汁中に移行するとの報告がある。

• 9.7　小児等

  • 9.7.1

    　新生児，月齢3ヵ月未満の乳児には，核黄疸の発現の危険性があるので本剤を投与しないこと。［17.1.5参照］

  • 9.7.2

    　小児等に対する国内臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（肝機能，腎機能，心機能等）が低下しており，また，合併症を有し，若しくは他の薬剤を併用している場合が多い。［16.6.3参照］

過量投与

• 13.1　症状

  • 本剤29.2gを過量に服用したHIV感染患者において，無症候性の二束ブロック及びPR間隔の延長が報告されている。

• 13.2　処置

  • 本剤は，主に肝臓で代謝され，蛋白結合率が高いため，透析は薬剤の除去に有効とは考えられない。

その他の注意

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　がん原性，変異原性，生殖毒性

    • マウス及びラットにおけるがん原性試験において，雌マウスの高用量で良性肝細胞腺腫の発生率が上昇したが，ラットではいかなるタイプの腫瘍の発生率にも上昇はみられなかった。雌雄マウスで腫瘍発生率の上昇がみられなかった用量における曝露量は，ヒトに400mg/日を投与した場合の曝露量の約4倍である。高用量群の雌マウスでみられた良性肝細胞腺腫の発生率上昇は，肝臓の細胞毒性的な変化（単細胞壊死）に対する二次的な肝細胞増殖の亢進によるものと考えられ，ヒトの臨床治療量における曝露量との関連性は低いと考えられる。本剤は，ヒト末梢血リンパ球における

      in vitro

      の染色体異常試験では代謝活性化の有無にかかわらず陽性であった。Ames試験，ラットにおける小核試験及び不定期DNA合成試験，十二指腸のDNA障害試験（コメットアッセイ）の結果は陰性であった。臨床用量（400mg/日）と同程度（雄ラット）又は2倍（雌ラット）の曝露量で，本剤は，交配，受胎能及び初期胚発生に影響しなかった。

  • 15.2.2　動物における毒性・安全性薬理

    • マウス，ラット及びイヌで実施した反復投与毒性試験において，本剤投与に関連した肝臓の所見として，血清ビリルビン及び肝酵素の増加，肝細胞の空胞化及び肥大がみられ，雌マウスで肝細胞の単細胞壊死が認められた。肝臓の変化がみられた用量でのマウス，ラット及びイヌにおける本剤の全身曝露量は，ヒトに400mgを1日1回投与した場合の曝露量のそれぞれ0.4〜12倍，0.4〜4倍及び0.2〜7倍であった。雌マウスで単細胞壊死がみられた用量での本剤の曝露量は，ヒトに400mgを1日1回投与した場合の曝露量の12倍であった。ラット及びイヌでは血清コレステロール及びグルコースの増加がみられたが，マウスではこれらの変化は認められなかった。

    • In vitro

      眼粘膜刺激性試験で，本剤はウシ角膜の混濁度を上昇させたことから，眼に直接接触した場合眼粘膜刺激性を示す可能性がある。

    • In vitro

      安全性薬理試験において，本剤はウサギ・プルキンエ線維の活動電位持続時間に対して弱い延長作用を示し，ナトリウムチャネル電流並びに急速活性化遅延整流カリウム電流（HERGによりエンコードされる）及び緩徐活性化遅延整流カリウム電流を軽度（IC

      ₅₀

      ＞30μM）に，カルシウム電流を中等度（IC

      ₅₀

      ＝10.4μM）に阻害した。イヌにおける心電図の変化（洞性徐脈，PR間隔延長，QT間隔延長及びQRS群延長）が最初に実施した2週間経口投与毒性試験で観察された。別途実施したイヌにおける2週間経口投与毒性試験及び9ヵ月間経口投与毒性試験では薬剤に関連した心電図の変化はみられなかった。

取扱上の注意

• 開封後は湿気を避けて保存すること。

相互作用序文

• 本剤はチトクロームP450（CYP3A4）及びUDP-グルクロニルトランスフェラーゼ（UGT）の阻害作用を有する。［16.7参照］

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

併用禁忌

併用注意

重大な副作用及び副作用用語