ドウベイト配合錠

重要な基本的注意

• 8.1　本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。

• 8.2　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

  • ・本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

  • ・本剤は併用薬と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤等（サプリメントを含む）を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤等を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。

  • ・担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

  • ・本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。

• 8.3　抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染症（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

• 8.4　膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと。［1.1、9.1.1、9.7.2、11.1.3参照］

• 8.5　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。［9.1.3、11.1.8参照］

• 8.6　重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパチー、錯乱状態、痙攣、心不全があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。［9.2.2、11.1.2、11.1.4-11.1.7参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　膵炎を発症する可能性のある患者（膵炎の既往歴のある患者、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている患者）

    • 膵炎を再発又は発症するおそれがある。本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと。［1.1、8.4、9.7.2、11.1.3参照］

  • 9.1.2　B型慢性肝炎を合併している患者

    • 本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性の場合、重症化するおそれがある。［1.2参照］

  • 9.1.3　B型又はC型肝炎ウイルス感染患者

    • 肝機能の悪化（トランスアミナーゼ上昇又は増悪）のおそれがある。ドルテグラビル単剤の臨床試験において、B型又はC型肝炎ウイルス重複感染患者では、ドルテグラビルの投与によりトランスアミナーゼ上昇又は増悪の発現頻度が非重複感染患者より高かった。［8.5、11.1.8参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）を有する患者

    • ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。［5.3、16.6.1参照］

  • 9.2.2　腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30〜49mL/min）を有する患者

    • 血液検査等をより頻回に行うなど、慎重に患者の状態を観察すること。ラミブジンに関連する副作用の発現が疑われる場合は、個別のドルテグラビル製剤又はラミブジン製剤を用いてラミブジンの用量調節を考慮すること。ラミブジンの高い血中濃度が持続するおそれがある。［5.3、8.6、16.6.1参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
    海外の観察研究において、無脳症や二分脊椎などの神経管閉鎖障害が、受胎前からドルテグラビル含有製剤を服用していた妊婦から生まれた児9460例中10例（0.11％、95％信頼区間0.06-0.19）に報告されており、ドルテグラビルを含まない抗HIV薬を服用していた妊婦から生まれた児23664例中25例（0.11％、95％信頼区間0.07-0.16）、HIV陰性の妊婦から生まれた児170723例中108例（0.07％、95％信頼区間0.05-0.08）に報告されている。

  • 9.5.1　ドルテグラビル

    • ドルテグラビルはヒト胎盤を通過する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する胎児臍帯血漿中濃度の比（中央値［範囲］）は、1.28［1.21-1.28］であることが報告されている（外国人データ）。

  • 9.5.2　ラミブジン

    • ヒト胎盤を通過する。出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。動物実験（ウサギ）で胎児毒性（早期の胚死亡数の増加）が報告されている。NRTIを子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性の血清乳酸値の上昇が報告されている。また、非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とNRTIの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。

• 9.6　授乳婦

  • 本剤投与中は授乳を避けさせること。一般に、HIVの乳児への移行を避けるため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳すべきでない。

  • 9.6.1　ドルテグラビル

    • ドルテグラビルはヒト乳汁中に移行する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比（中央値［範囲］）は、0.033［0.021-0.050］であることが報告されている（外国人データ）。

  • 9.6.2　ラミブジン

    • 経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜0.5-8.2μg/mL）（外国人データ）。ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.6〜3.3であることが報告されている（外国人データ）。乳児の血清中のラミブジン濃度は18〜28ng/mLであったとの報告がある（外国人データ）。

• 9.7　小児等

  • 9.7.1　小児等を対象とした本剤の臨床試験は実施していない。

  • 9.7.2　膵炎を発症する可能性のある小児の患者（膵炎の既往歴のある小児、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法を受けている小児）では、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと。［1.1、8.4、9.1.1、11.1.3参照］

• 9.8　高齢者

  • 患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に、高齢者では生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下しており、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。ラミブジンは、主として未変化体として腎から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

過量投与

• 13.1　処置

  • ドルテグラビルは血液透析により除去される可能性は低いことが報告されている。ラミブジンは血液透析により一部除去される（ラミブジン300mg投与時に、投与約2時間後から4時間血液透析したとき、AUC_0-infが約24％低下することが報告されている）。

その他の注意

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • ラミブジンについては、遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告がある。また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある。ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では300μg/mL以上、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では2000μg/mL以上で陽性を示した。マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（AUC）の10倍（マウス）及び58倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった。

相互作用序文

• ドルテグラビルは主にUGT1A1で代謝され、一部CYP3A4でも代謝される。また、ドルテグラビルは有機カチオントランスポーター2（OCT2）及びMultidrug and Toxin Extrusion 1（MATE1）を阻害する。ラミブジンはOCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質である。［7.、16.4.1、16.7.1、16.7.2参照］

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

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併用注意

重大な副作用及び副作用用語