シムツーザ配合錠

重要な基本的注意

• 8.1　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

  • 8.1.1　本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

  • 8.1.2　本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。

  • 8.1.3　本剤投与開始後、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

  • 8.1.4　本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。

• 8.2　本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。

• 8.3　本剤投与前は、クレアチニンクリアランス等の腎機能検査を実施し、腎機能障害の有無を確認すること。投与開始時に、クレアチニンクリアランスが30mL/min以上であることを確認すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により、患者の状態を注意深く観察すること。［7.3、9.1.4、10.2参照］

• 8.4　HIVプロテアーゼ阻害剤による治療中の患者で、糖尿病の発症又は増悪、高血糖が発現し、その中には糖尿病性ケトアシドーシスを合併した例が報告されている。

• 8.5　ダルナビルの海外臨床試験において、発疹は因果関係の不明なものも含め10.3％の患者に認められ、投与中止を要する発疹は0.5％、発熱及び肝酵素値の上昇を伴う重度の発疹は0.4％、皮膚粘膜眼症候群は0.1％未満に認められた。また、発疹の多くは軽度から中等度であり、投与開始4週以内に発現したが投与継続中に寛解した。なお、治療経験のある患者を対象としたダルナビルの海外臨床試験において、ダルナビル及びラルテグラビルを含むレジメンを使用した場合、ダルナビル又はラルテグラビルの一方を含むレジメンと比較して、薬剤との因果関係が明らかでない皮疹も含めた発疹の発現率が高かった。しかし、薬剤に関連した発疹の発現率には差がなく、発疹は軽度から中等度で治療制限及び投与中止はなかった。

• 8.6　抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

• 8.7　ダルナビルによる治療中に浮動性めまいが報告されているので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には注意すること。

• 8.8　エムトリシタビン製剤の臨床試験において皮膚変色が発現し、その発現頻度は有色人種で高いことが示唆されている。

• 8.9　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと。［11.1.2参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　血友病患者及び著しい出血傾向を有する患者

    • HIVプロテアーゼ阻害剤で治療中の血友病患者において、皮膚血腫及び出血性関節症等の出血事象の増加が報告されている。

  • 9.1.2　スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者

    • 交叉過敏症があらわれる可能性がある。ダルナビルはスルホンアミド基を有する。

  • 9.1.3　B型肝炎ウイルス（HBV）感染を合併している患者

    • 本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。B型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、B型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性の場合、重症化するおそれがある。［1.参照］

  • 9.1.4　腎機能障害のリスクを有する患者

    • クレアチニンクリアランス及び血清リンの検査を実施すること。［8.3参照］

  • 9.1.5　病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者

    • 観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。テノホビル　アラフェナミドフマル酸塩を含有する製剤の非臨床試験及び臨床試験において、骨密度の低下と骨代謝の生化学マーカーの上昇が認められ、骨代謝の亢進が示唆された。また、抗HIV薬による治療経験がないHIV-1感染症患者に対し、テノホビル　アラフェナミドフマル酸塩を含有する製剤が投与された臨床試験において、骨密度が低下した症例が認められた。

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　腎機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者

    • 投与しないこと。コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある。［2.3、10.2参照］

  • 9.2.2　重度の腎機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）

    • エムトリシタビンの血中濃度が上昇する［16.6.3参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　肝機能障害患者で、コルヒチンを投与中の患者

    • 投与しないこと。コルヒチンの血中濃度を上昇させる可能性がある。［2.3、10.2参照］

  • 9.3.2　肝機能障害患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）

    • 定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること。ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある。［16.6.2参照］

  • 9.3.3　慢性活動性のB型及び／又はC型肝炎患者等投与前に肝機能異常が認められる患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）

    • 定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること。ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある。また、肝機能をさらに悪化させる可能性がある。ダルナビルの海外第IIb／III相試験において、B型及び／又はC型肝炎重複感染患者では、有害事象及び臨床検査値異常のうち、肝酵素の上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった。

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。本剤投与中に妊娠が判明した場合の代替薬への変更は、変更によるリスクを考慮した上で適切な時期に実施すること。妊娠中期及び妊娠後期の妊婦にダルナビル・コビシスタット配合剤を投与したとき、出産後と比較しダルナビル及びコビシスタットの血中濃度低下が認められている。また、動物試験（サル）においてテノホビルの胎児への移行が報告されている。［16.6.4参照］

• 9.6　授乳婦

  • 授乳を避けさせること。ダルナビル及びコビシスタットは、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒト乳汁中への移行は不明である。テノホビル及びエムトリシタビンのヒト乳汁中への移行が報告されているが、テノホビル　アラフェナミドのヒト乳汁中への移行は不明である。また、HIV感染女性患者は、乳児のHIV感染を避けるため、乳児に母乳を与えないことが望ましい。

• 9.7　小児等

  • 9.7.1　低出生体重児、新生児、乳児、3歳未満の幼児には投与しないこと。［2.4、15.2.2参照］

  • 9.7.2　3歳〜11歳又は体重40kg未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 患者の肝、腎及び心機能の低下、合併症、併用薬等を十分に考慮すること。

過量投与

• 13.1　処置

  • ダルナビル及びコビシスタットは血漿蛋白結合率が高いため、透析により除去されないと考えられる。エムトリシタビン及びテノホビルは血液透析により一部除去される。

適用上の注意

• 14.1　薬剤調製時の注意

  • 本剤を粉砕して使用しないこと。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1　健康被験者あるいは軽度から中等度の腎機能障害を有する被験者の腎機能（GFR）に及ぼすコビシスタットの影響を検討した。イオヘキソールクリアランスは変化がなかったが、血清クレアチニン値を用いた推算クレアチニンクリアランス及び24時間内因性クレアチニンクリアランスはプラセボに比べ最大で約28％低下した。なお、健康被験者で腎血漿流量を測定したところ、変化はなかった。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　ダルナビルの動物実験（ラット）では、造血系、血液凝固系、肝、腎、膵臓及び甲状腺に影響が認められた。活性化部分トロンボプラスチン時間の延長とともに、赤血球パラメータのわずかな減少がみられた。

  • 15.2.2　生後23から26日（ヒトの3歳未満に相当）まで、幼若ラットにダルナビルを20mg/kgから1000mg/kgの用量で投与した結果、死亡例が認められた。［2.4、9.7.1参照］

  • 15.2.3　マウス及びラットを用いたダルナビルのがん原性試験の結果、雌雄に用量依存的な肝細胞腺腫及び肝細胞癌の発現率の増加、雄ラットに甲状腺濾胞細胞腺腫が認められた。

取扱上の注意

• 20.1　開栓後は、湿気を避けて保管すること。

• 20.2　小児の手の届かない所に保管すること。

相互作用序文

• ダルナビル

  • CYP3Aで代謝され、CYP3A及びCYP2D6を阻害し、またP糖蛋白を阻害する。

• コビシスタット

  • CYP3A及びCYP2D6で代謝され、CYP3A及びCYP2D6を阻害し、またP糖蛋白、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3を阻害する。

• テノホビル及びエムトリシタビン

  • 糸球体ろ過と能動的な尿細管分泌により腎排泄される。

• テノホビル　アラフェナミド

  • カテプシンA、CYP3A及びP糖蛋白の基質である。

• ［16.7.1参照］

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

併用禁忌

併用注意

重大な副作用及び副作用用語