ゼルヤンツ錠5mg

重要な基本的注意

• 8.1　本剤は、免疫反応に関与するヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。関節リウマチ患者において、本剤投与時に発現する重篤な感染症は、本剤単独投与時と比較して抗リウマチ薬（メトトレキサートを含むDMARD）併用投与時では発現率が高い傾向が認められているため、特に注意すること。［1.1、1.2、2.2、2.3、9.1.1-9.1.3、9.1.9、11.1.1、15.1.1参照］

• 8.2　悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。また、海外臨床試験において悪性腫瘍の発現頻度がTNF阻害剤に比較し本剤で高い傾向が認められたとの報告もあることから、悪性腫瘍の発現には注意すること。［1.1、11.1.8、17.3.1参照］

• 8.3　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
  また、本剤投与中も胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。［1.1、1.2.2、2.3、9.1.1-9.1.3、11.1.1参照］

• 8.4　本剤投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［1.1、9.1.1、9.1.3、9.1.9参照］

• 8.5　ヘルペスウイルス等の再活性化（帯状疱疹等）が報告されている。また、日本人患者で認められた重篤な日和見感染症のうち多くが重篤な帯状疱疹であったこと、播種性帯状疱疹も認められていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。［1.1、1.2.1、2.2、9.1.1、9.1.3、9.1.9、11.1.1、15.1.1参照］

• 8.6　本剤投与により、好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること。［2.5-2.7、9.1.5-9.1.7、11.1.3、15.2.1参照］

• 8.7　総コレステロール、LDLコレステロール及びHDLコレステロールの増加等の脂質検査値異常があらわれることがある。本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。

• 8.8　感染症発現のリスクを否定できないので、本剤投与中の生ワクチン接種は行わないこと。［1.1、1.2、9.1.1-9.1.3、9.1.9、11.1.1参照］

• 8.9　肝機能障害があらわれることがあるので、トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。［2.4、7.2、7.6、9.3、11.1.4、16.6.2参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　感染症（重篤な感染症（敗血症等）又は活動性結核を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

    • 感染症が増悪する可能性がある。［1.1、1.2、2.2、2.3、8.1、8.3-8.5、8.8、11.1.1、15.1.1参照］

  • 9.1.2　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）及び結核感染が疑われる患者［1.1、1.2.2、2.3、8.1、8.3、8.8、11.1.1参照］

    • (1)結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。

    • (2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。

      • ・胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

      • ・結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

      • ・インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

      • ・結核患者との濃厚接触歴を有する患者

  • 9.1.3　易感染性の状態にある患者

    • 感染症を発現するリスクが増加する。［1.1、1.2、2.2、2.3、8.1、8.3-8.5、8.8、11.1.1、15.1.1参照］

  • 9.1.4　腸管憩室のある患者

    • 消化管穿孔があらわれるおそれがある。［11.1.2参照］

  • 9.1.5　好中球減少（好中球数500/mm3未満を除く）のある患者

    • 好中球数が低い患者（1000/mm3未満）については、本剤投与を開始しないことが望ましい。好中球減少が更に悪化するおそれがある。［2.5、8.6、11.1.3、15.2.1参照］

  • 9.1.6　リンパ球減少（リンパ球数500/mm3未満を除く）のある患者

    • リンパ球減少が更に悪化するおそれがある。［2.6、8.6、11.1.3、15.2.1参照］

  • 9.1.7　ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値8g/dL未満を除く）のある患者

    • ヘモグロビン値が9g/dL未満の患者については、本剤投与を開始しないことが望ましい。ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。［2.7、8.6、11.1.3、15.2.1参照］

  • 9.1.8　間質性肺炎の既往歴のある患者

    • 定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。［11.1.5参照］

  • 9.1.9　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

    • 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。［1.1、8.1、8.4、8.5、8.8参照］

  • 9.1.10　心血管系事象のリスク因子を有する患者

    • 他の治療法を考慮すること。特に10mg　1日2回投与の必要性については慎重に判断すること。
      本剤を投与する場合は、心筋梗塞等の心血管系事象、静脈血栓塞栓症の徴候及び症状の発現について十分に観察すること。
      心血管系事象のリスク因子（喫煙、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患の既往等）を有する関節リウマチ患者を対象とした海外臨床試験において、心筋梗塞等の心血管系事象の発現頻度はTNF阻害剤群に比較し、本剤群で高い傾向が認められている。また、静脈血栓塞栓症の発現頻度は本剤群で用量依存的に高くなる傾向が認められており、死亡の発現頻度は本剤10mg　1日2回群で高い傾向であったことが報告されている。［5.1、11.1.6、11.1.7、17.3.1参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • ［7.1、7.6、16.6.1参照］

  • 9.2.1　中等度又は重度の腎機能障害患者

    • 減量し、慎重に投与すること。
      腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

  • 9.2.2　軽度の腎機能障害患者

    • 腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

• 9.3　肝機能障害患者

  • ［2.4、7.2、7.6、8.9、11.1.4、16.6.2参照］

  • 9.3.1　重度の肝機能障害患者

    • 投与しないこと。
      国内外で実施された臨床試験において重度の肝機能障害を有する患者は除外されている。また、中等度又は軽度の肝機能障害を有する患者に投与した場合に本剤の曝露量が増加するとの臨床試験成績があり、副作用が強くあらわれるおそれがある。

  • 9.3.2　中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラスB）

    • 減量し、慎重に投与すること。肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し副作用が強くあらわれるおそれがある。

  • 9.3.3　軽度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラスA）

    • 肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し副作用が強くあらわれるおそれがある。

• 9.4　生殖能を有する者

  • 妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも1月経周期は、妊娠を避けるよう指導すること。［9.5参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験では催奇形性が報告されており、日本人関節リウマチ患者に本剤5mg　1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ78倍（無毒性量：30mg/kg/日）及び2.8倍（無毒性量：10mg/kg/日）、日本人を含む潰瘍性大腸炎患者に本剤10mg　1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ51倍及び1.8倍であった。また、ラットで受胎能、出産、胎児の発達への影響が報告されており、雌ラットの受胎能及び初期胚発生に関する安全域は、日本人関節リウマチ患者に本剤5mg　1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき5.7倍（無毒性量：1mg/kg/日）、日本人を含む潰瘍性大腸炎患者に本剤10mg　1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき4.0倍であった。［2.8、9.4参照］

• 9.6　授乳婦

  • 本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

• 9.7　小児等

  • 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 減量するなど注意すること。
    重篤な感染症の発現頻度の上昇が認められている。一般に生理機能が低下している。また、肝機能及び腎機能の低下により本剤の血中濃度の増加が認められている。［1.1、1.2.1、2.2、11.1.1参照］

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • ＜関節リウマチ＞

    • 15.1.1　関節リウマチ患者を対象とした本剤の単剤投与での6ヵ月間の二重盲検比較試験において、100人・年あたりの重篤な感染症の発現率はプラセボ群では0であったのに対し、本剤5mg　1日2回投与群及び10mg　1日2回投与群注）でそれぞれ0.85及び3.5であった。
      本剤のDMARD併用投与での6ヵ月間又は12ヵ月間投与の二重盲検比較試験において、100人・年あたりの重篤な感染症の発現率はプラセボ群では1.7であったのに対し、本剤5mg　1日2回投与群及び10mg　1日2回投与群注）でそれぞれ3.6及び2.9であった。
      また、本剤の長期間投与を受けた関節リウマチ患者における100人・年あたりの重篤な感染症の発現率は、本剤5mg　1日2回投与群及び10mg　1日2回投与群注）でそれぞれ2.3及び4.9であった。［1.1、1.2.1、2.2、8.1、8.5、9.1.1、9.1.3、11.1.1参照］

      • 注）本剤の関節リウマチにおける承認用法・用量は、トファシチニブとして5mg　1日2回経口投与である。

    • 15.1.2　関節リウマチ患者を対象とした海外臨床試験において、本剤とメトトレキサート併用群では、プラセボ群及び本剤単剤投与群と比較して、肺炎球菌ワクチンに対する免疫応答を減弱させることが示唆されている。

  • ＜潰瘍性大腸炎＞

    • 15.1.3　日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者を対象に、本剤を8週間（最長9週間）投与した国際共同第III相寛解導入試験において、本剤10mg　1日2回群及びプラセボ群における重篤な感染症の発現割合は、それぞれ0.4％（476例中2例）及び0.0％（122例中0例）であった。
      日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者を対象に、本剤を52週間（最長53週間）投与した国際共同第III相寛解維持試験において、100人・年あたりの重篤な感染症の発現率は、プラセボ群では1.94であったのに対し、本剤5mg　1日2回群及び10mg　1日2回群では、それぞれ1.35及び0.64であった。
      日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者への本剤の投与群全体での100人・年あたりの重篤な感染症の発現率は、2.05であった。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　本剤はJAK阻害作用を有することから免疫系及び造血系へ影響を及ぼす可能性があり、非臨床試験ではリンパ球数及び赤血球数の減少などに加え、免疫抑制（IFN-α/β、IFN-γ、TNF-α等のサイトカインの抑制等）に起因する二次的な作用（細菌及びウイルス感染並びにリンパ腫）がみられた。また、その他に肝臓や消化管への影響（トランスアミナーゼの上昇や胃腸の拡張など）もみられた。［2.5-2.7、8.6、9.1.5-9.1.7、11.1.3参照］

  • 15.2.2　ラットのがん原性試験（24ヵ月投与）において、良性ライディッヒ細胞腫（75mg/kg/日の雄）、褐色脂肪腫（30mg/kg/日以上の雌）、良性胸腺腫（75mg/kg/日の雌）、良性血管腫（10mg/kg/日の雄）の発現頻度の上昇が認められた。

  • 15.2.3　サル39週間投与試験では10mg/kg/日で8例中3例に、サル腎同種片移植試験ではミコフェノール酸モフェチルを併用投与した動物8例中1例でリンパ腫が認められた。

相互作用序文

• 本剤は主としてCYP3A4及び一部CYP2C19により代謝される。［16.4参照］

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

併用注意

重大な副作用及び副作用用語