重要な基本的注意

• 網膜疾患に関する専門知識を有し、硝子体内注射の投与手技に関する十分な知識・経験のある眼科医のみが本剤を投与すること。

• 硝子体内注射に際し使用される薬剤（消毒薬、麻酔薬、抗菌点眼薬及び散瞳薬等）への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと。（「3.副作用」の項参照）

• 硝子体内注射の際には、下記の点に注意しながら行うとともに、投与手技に起因する有害事象として結膜出血、眼痛及び硝子体浮遊物等の有害事象が多く報告されているので注意すること。（「3.副作用」の項参照）

  • 硝子体内注射は、無菌条件下で行うこと。（手術用手指消毒を行い、滅菌手袋、ヨウ素系洗眼殺菌剤、滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること。）

  • 本剤投与前に、十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと。（広域抗菌点眼剤は本剤投与3日前から投与後3日まで投与すること。）

  • 添付の専用フィルター付き採液針は、硝子体内注射には使用しないこと。（「8.適用上の注意」の項参照）

  • 過量投与を防ぐため、投与量が0.05mLであることを投与前に確認すること。（「8.適用上の注意」の項参照）

  • 眼内炎、眼炎症、裂孔原性網膜剥離、網膜裂孔及び外傷性白内障等が発現することがあるので、異常が認められた場合には、直ちに連絡するよう患者に指導すること。

• 硝子体内注射により眼圧を一過性に上昇させるおそれがある。また、持続性の眼圧上昇も報告されている。本剤投与後、視神経乳頭血流の確認と眼圧上昇の管理を適切に行うこと。

• 本剤の硝子体内注射後、一時的に霧視等があらわれることがあるため、その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。

• 網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）又は糖尿病黄斑浮腫（DME）に対し、本剤とレーザー網膜光凝固療法を同日、同じ眼に行う場合は、レーザー網膜光凝固療法を行ってから30分以上の間隔をあけた後に本剤の硝子体内注射を行うこと。

• 不可逆的な虚血性視機能喪失の臨床的徴候が認められる網膜静脈閉塞症患者への投与は、避けることが望ましい。

慎重投与

• 緑内障、高眼圧症の患者〔本剤投与により眼圧が上昇することがある。〕（「2.重要な基本的注意」の項参照）

• 脳卒中（脳梗塞、脳出血等）又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者〔脳卒中があらわれることがある。〕（「3.副作用（1）重大な副作用」、「9.その他の注意」の項参照）

過量投与

• 国内外において過量投与された患者に、一時的な眼圧上昇、視力低下、眼痛等が認められた。過量投与が起こった際には眼圧、視力等を測定し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

適用上の注意

• 投与経路

  本剤は硝子体内にのみ投与すること。

• 投与前

  • 本剤は、注射前に室温に戻すこと。

  • 注射筒内に吸引した薬液に不溶性微粒子又は変色を認めた場合には使用しないこと。

• 投与時

  30ゲージの眼科用針を使用すること。

• 使用方法

  • 使用後の残液は微生物汚染のおそれがあるので、1バイアルは1回のみの使用とし、再使用しないこと。

  • 硝子体内注射液の調製法

    • 添付の専用フィルター付き採液針（以下、採液針）を1mL注射筒に取り付ける。

      • 採液針を取り扱う際には針管に触れないこと。

      • 採液針はバイアルから注射液を採取すること以外には使用しないこと。

      • 採液針の包装が破損、汚損している場合、及び製品に破損、変形等の異常が認められる場合は使用しないこと。

    • バイアルのゴム栓部分をアルコール綿等で消毒する。

      
      

      消毒後、採液針をゴム栓の中心部に、針先がバイアルの底に着くまで差し込む。（図1）

      • 図1

    • バイアル中の注射液全てを吸引する。バイアルは正立させ、吸引しやすいように若干傾ける。（図2）

      • 図2

    • 採液針の中に注射液が残らないよう、プランジャーを十分に引く。（図3）

      • 図3

    • 採液針をバイアルに残したまま、注射筒を採液針から取り外す。（図4）

      • 図4

    • バイアルから取り外した採液針は安全な方法で廃棄する。

      • 硝子体内注射には絶対に使用しないこと。

      • 1回限りの使用のみで再滅菌・再使用しないこと。

    • 30ゲージの眼科用針を注射液の入った注射筒にしっかりと装着する。（図5）

      • 図5

    • 注意しながら30ゲージの眼科用針のキャップをはずす。（図6）

      • 図6

    • 注射筒内の空気を抜き、注射筒内の注射液が

      0.05mL

      になるように、プランジャーを押す。（図7）

      • 図7

その他の注意

• 本剤投与により、VEGF阻害に起因する動脈血栓塞栓に関連する有害事象（血管死、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性卒中等）が発現する可能性がある。

  
  

  中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症患者を対象とした外国第III相・第IIIb相臨床試験の3試験併合解析において、本剤投与群及び対照群

  注8）

  における動脈血栓塞栓関連事象の発現率に差は認められなかった。一方、脳卒中の発現率は、対照群

  注8）

  の1.1％（5例/441例）に比べ、本剤0.5mg群では1.8％（8例/440例）と数値的に高かったが、統計学的な有意差は認められなかった。

  • 注8）シャム注射

    ※）

    群及びベルテポルフィンを用いた光線力学的療法群

    • ※）硝子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球に押し付け、注射以外は同じ処置を行うこと。

• 本剤投与により、抗ラニビズマブ抗体が発現することがある。

• 本剤単独とベルテポルフィンによる光線力学的療法の併用を比較した試験は実施されておらず、本剤とベルテポルフィンを併用した場合の有効性及び安全性が本剤単独時に比べて優れているとの結果は得られていない。

• 網膜静脈閉塞症の既往歴を有する患者及び虚血型の網膜静脈閉塞症を有する患者に対する本剤の使用経験は少ない。

副作用発現状況の概要

• 中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症

  • 国内臨床試験では総症例88例中21例（23.9％）に副作用が認められた。主な副作用は、眼圧上昇8例（9.1％）、視力低下3例（3.4％）、眼痛3例（3.4％）、網膜出血2例（2.3％）、一過性視力低下2例（2.3％）であった。

  • 外国で実施した比較対照試験では、874例中477例（54.6％）に眼に発現した副作用が認められた。主な副作用は、眼痛189例（21.6％）、眼圧上昇142例（16.2％）、結膜出血117例（13.4％）、硝子体浮遊物107例（12.2％）、眼の異物感73例（8.4％）、流涙増加61例（7.0％）、眼刺激56例（6.4％）、眼充血47例（5.4％）、硝子体炎46例（5.3％）、虹彩炎40例（4.6％）、眼部不快感35例（4.0％）、霧視33例（3.8％）、眼そう痒症31例（3.5％）、視覚障害31例（3.5％）、硝子体剥離19例（2.2％）、結膜充血15例（1.7％）、硝子体出血15例（1.7％）、視力低下14例（1.6％）、虹彩毛様体炎12例（1.4％）、眼脂11例（1.3％）、眼瞼浮腫11例（1.3％）、角膜擦過傷11例（1.3％）、注射部位出血10例（1.1％）であった。また、874例中32例（3.7％）に眼以外の副作用が認められた。主なものは、頭痛9例（1.0％）、悪心2例（0.2％）、予期不安2例（0.2％）、不安2例（0.2％）であった。

  • （承認時までの集計）

• 網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫

  • 国内第III相臨床試験では、本剤0.5mgが投与された31例中11例（35.5％）に副作用が認められた。主な副作用は、結膜出血6例（19.4％）、点状角膜炎4例（12.9％）であった。

  • 網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）に伴う黄斑浮腫患者を対象とした外国臨床試験では、264例中118例（44.7％）に副作用が認められ、主な副作用は、結膜出血78例（29.5％）、眼痛39例（14.8％）、眼圧上昇15例（5.7％）、飛蚊症13例（4.9％）、眼刺激11例（4.2％）、眼充血11例（4.2％）であった。

  • 網膜中心静脈閉塞症（CRVO）に伴う黄斑浮腫患者を対象とした外国臨床試験では、261例中96例（36.8％）に副作用が認められ、主な副作用は、結膜出血63例（24.1％）、眼痛30例（11.5％）、眼圧上昇18例（6.9％）、飛蚊症12例（4.6％）、眼刺激11例（4.2％）であった。

  • （効能又は効果の一変承認時までの集計）

• 病的近視における脈絡膜新生血管

  国際共同第III相臨床試験では、本剤0.5mgが投与された262例中60例（22.9％）に副作用が認められた。主な副作用は、結膜出血22例（8.4％）、点状角膜炎9例（3.4％）、眼痛7例（2.7％）であった。日本人患者では47例中22例（46.8％）に副作用が認められ、主な副作用は、結膜出血9例（19.1％）、点状角膜炎9例（19.1％）、眼圧上昇5例（10.6％）であった。（効能又は効果の一変承認時までの集計）

• 糖尿病黄斑浮腫

  日本を含むアジアで実施した国際共同第III相臨床試験では、本剤投与群（本剤0.5mg群、並びに本剤0.5mg及びレーザー網膜光凝固療法併用群）265例中57例（21.5％）に副作用が認められた。主な副作用は、結膜出血25例（9.4％）、硝子体浮遊物10例（3.8％）、眼痛5例（1.9％）、眼充血5例（1.9％）、白内障3例（1.1％）であった。日本人患者では103例中34例（33.0％）に副作用が認められ、主な副作用は、結膜出血16例（15.5％）、硝子体浮遊物9例（8.7％）、眼充血4例（3.9％）であった。（効能又は効果の一変承認時までの集計）

重大な副作用及び副作用用語