イレッサ錠250

重要な基本的注意

• 8.1　急性肺障害、間質性肺炎等の重篤な副作用が起こることがあり、致命的な経過をたどることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部X線検査を行うこと。また、必要に応じて胸部CT検査、動脈血酸素分圧（PaO₂）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO₂）、肺拡散能力（DLco）などの検査を行うこと。［1.2、9.1.1、11.1.1参照］

• 8.2　本剤を投与するにあたっては、本剤の副作用について患者に十分に説明するとともに、臨床症状（息切れ、呼吸困難、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、これらが発現した場合には、速やかに医療機関を受診するように患者を指導すること。［1.1参照］

• 8.3　AST、ALT等の肝機能検査値の上昇があらわれることがあるので、本剤投与中は1〜2ヵ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施することが望ましい。［9.3.1、11.1.5参照］

• 8.4　皮膚の副作用があらわれた場合には、患者の状態に応じて休薬あるいは対症療法を施すなど適切な処置を行うこと。

• 8.5　臨床試験において無力症が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意するよう指導すること。

• 8.6　非臨床試験において本剤によるQT延長の可能性が示唆されていることから、必要に応じて心電図検査を実施すること。［15.2.1参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　急性肺障害、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎またはこれらの疾患の既往歴のある患者

    • 間質性肺炎が増悪し、致死的となる症例が報告されている。［1.3、17.2参照］

  • 9.1.2　全身状態の悪い患者

    • 全身状態の悪化とともに急性肺障害、間質性肺炎の発現率及び死亡率が上昇する傾向がある。［1.4、17.2参照］

  • 9.1.3　無酸症など著しい低胃酸状態が持続している患者

    • 無酸症など著しい低胃酸状態が持続する状態では、本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある。［7.1、10.2、16.7.3、19.参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　肝機能障害のある患者

    • 本剤投与中に肝機能検査値の上昇がみられている。また、本剤の血中濃度の上昇がみられるとの報告がある。［8.3、11.1.5、16.6.1参照］

• 9.4　生殖能を有する者

  • 本剤投与中の女性には妊娠を避けるよう指導すること。［9.5参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合は、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること。
    動物実験で胎児重量の減少（ウサギ）、生存出生児数の減少（ラット）及び出生児の早期死亡（ラット）が認められている。［9.4参照］

• 9.6　授乳婦

  • 授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

• 9.7　小児等

  • 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。
    なお、本剤の臨床試験成績から、65歳以上と65歳未満で血漿中濃度及び副作用発現率並びにその程度に差はみられていない。

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1　海外で実施された化学療法歴のない進行非小細胞肺癌患者を対象とした2つの臨床試験において、本剤とビノレルビンとの併用により、重症の好中球減少や発熱性好中球減少がみられ、臨床試験が中止された。また、日本においても、本剤とビノレルビンとの併用で重篤な好中球減少、白血球減少、血小板減少が報告されている。

  • 15.1.2　国内で実施した「非小細胞肺癌患者におけるゲフィチニブ投与及び非投与での急性肺障害・間質性肺炎の相対リスク及び危険因子を検討するためのコホート内ケースコントロールスタディ」（V-15-33）において、本剤の急性肺障害・間質性肺炎発症の化学療法に対する相対リスクは、治療法間の患者背景の偏りを調整したオッズ比（調整オッズ比）で3.23（95％信頼区間：1.94-5.40）であった。

  • 15.1.3　国内で実施した1又は2レジメンの化学療法治療歴を有する、進行／転移性（IIIB期／IV期）又は術後再発の非小細胞肺癌患者490例を対象に本剤（250mg/日投与）とドセタキセル（60mg/m2投与）の生存期間を比較する第III相製造販売後臨床試験（V-15-32）において、全生存期間の中央値は、イレッサ群で11.5ヵ月、ドセタキセル群で14.0ヵ月であり（ハザード比：1.12、95.24％信頼区間：0.89-1.40）、全生存期間における本剤のドセタキセルに対する非劣性は示されなかった。
    本剤投与群で安全性評価対象症例244例中233例（95.5％）に副作用が認められ、主な副作用は、発疹158例（64.8％）、下痢113例（46.3％）、皮膚乾燥84例（34.4％）等であった。なお、急性肺障害・間質性肺炎は13例（5.3％）で、そのうち死亡例は3例であった。

  • 15.1.4　海外で実施された1〜2レジメンの化学療法歴のある再発又は進行非小細胞肺癌患者を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検第III相比較臨床試験（ISEL）において、腫瘍縮小効果では統計学的に有意差が認められたが、対象患者全体（HR＝0.89，p＝0.09，中央値5.6ヵ月vs5.1ヵ月）、腺癌患者群（HR＝0.84，p＝0.09，中央値6.3ヵ月vs5.4ヵ月）で生存期間の延長に統計学的な有意差は認められなかった。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　非臨床の一般薬理試験において、本薬が心電図検査でQT間隔の延長を示す可能性のあることが以下のように示唆されている。イヌプルキンエ線維を用いた刺激伝達試験（in vitro系）において、本薬は濃度依存的に再分極時間を延長させた。またhERG（ヒト電位依存性カリウムチャンネルのαサブユニットをコードする遺伝子）を発現させたヒト胚腎細胞を用いたin vitro試験において、本薬は遅延整流性カリウム電流を濃度依存的に阻害し、心筋の再分極阻害を示唆する結果が得られた。さらにイヌのテレメトリー試験では心電図には統計学的に有意な変化は認められなかったが、個体別にQTc間隔の投与前値と投与後2時間の値を検討した結果、5mg/kg投与群の6例中1例、50mg/kg投与群の6例中2例に10％を超えるQTc間隔の延長が認められた。［8.6参照］

  • 15.2.2　イヌを用いた反復投与毒性試験の心電図検査では、回復性のあるPR間隔の延長及びII度の房室ブロックが単発的かつ少数例に認められた。

  • 15.2.3　ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、投与量及び投与期間に依存すると考えられる角膜における異常（半透明化、混濁及び角膜上皮の萎縮等）がみられた。これらのうち、角膜混濁はイヌにおいてのみ認められたものの、回復試験終了時においても正常には回復しなかった。また、ラット角膜創傷モデルにおいて、創傷治癒を遅延させるものの、創傷治癒を完全には妨げないという以下の報告もある。（溶媒対照群では創傷誘発後84時間までに完全治癒したのに対し、本薬投与群（40及び80mg/kg/日）では、創傷誘発後108または136時間後に治癒したが、創傷誘発後84時間以降は、溶媒対照群及び本薬投与群において、角膜上皮の損傷面積に統計学的な有意差は認められなかった。）

  • 15.2.4　ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、皮膚（痂皮形成等）、腎臓（腎乳頭壊死等）及び卵巣（黄体数減少等）における所見が認められた。これらの所見は、本薬のEGFRチロシンキナーゼ阻害作用に起因した所見と考えられる。

  • 15.2.5　2年間がん原性試験において、ラットの高用量（10mg/kg/日）投与群で有意な肝細胞腺腫（雌雄）と腸間膜リンパ節血管肉腫（雌）の発生増加が認められた。また、マウスの高用量（90mg/kg/日、125mg/kg/日を22週目から減量）投与群（雌）で有意な肝細胞腺腫の発生増加が認められた。

相互作用序文

• in vitro試験において、本薬は薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4）で代謝されることが示唆されているので、本酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には、注意して投与すること。CYP3A4活性を阻害する薬剤との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、CYP3A4誘導剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある。［10.2、16.4、16.7.1、16.7.2参照］

• 一方、本薬はin vitro試験においてCYP2D6を阻害することが示唆されているので、CYP2D6により代謝される他の薬剤の血中濃度を増加させる可能性がある（本剤とメトプロロールの併用では、メトプロロールのAUCは平均で35％増加した）。

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

併用注意

重大な副作用及び副作用用語