重要な基本的注意

• ＜効能共通＞

  • 8.1

    　プロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）は本剤の抗凝固作用について標準化された指標でなく、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）等の凝固能検査は、本剤の抗凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない。［1.1、11.1.1参照］

  • 8.2

    　出血等の副作用が生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値）、便潜血等の検査を実施し、急激なヘモグロビン値や血圧の低下等の出血の徴候が認められた場合には、適切な処置を行うこと。［1.1、11.1.1参照］

  • 8.3

    　患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合には、医師に連絡するよう指導すること。［1.1、11.1.1参照］

  • 8.4

    　抗血小板剤2剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること。［1.1、10.2、11.1.1参照］

  • 8.5

    　本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、臨床的に可能であれば本剤の投与後24時間以上経過した後に行うことが望ましい。手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること。本剤の投与は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに再開すること。［1.1、11.1.1参照］

  • 8.6

    　本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては、以下の点に留意すること。

    • ・ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は、ワルファリンの投与を中止した後、PT-INR等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること。［16.7.9参照］

    • ・注射剤の抗凝固剤（ヘパリン等）から本剤に切り替える場合、次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の0〜2時間前又は持続静注中止後より、本剤の投与を開始すること。

    • ・本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されているので、抗凝固作用が維持されるよう注意し、PT-INR等、血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと本剤を併用すること。（国際共同第III相試験では、ワルファリンを2日間併用した後にPT-INRを測定し、2.0以上であることを確認できた場合に本剤を中止した。）なお、本剤の投与終了後24時間経過するまでは、PT-INRはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない。

    • ・本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること。

  • 8.7

    　間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、血痰、呼吸困難、発熱等の症状があらわれた場合には、速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること。［11.1.3参照］

  • 8.8

    　1日1回投与時に服用を忘れた場合は、同日中であれば直ちに本剤を服用し、同日の服用ができない場合は、一度に2回分を服用せず、次の服用時刻に1回分を服用するよう指導すること。1日2回投与時に1回目の服用を忘れた場合は、直ちに本剤を服用するか、2回目に2回分を服用させてもよい。2回目の服用を忘れた場合は、同日であれば直ちに服用するよう指導すること。1日3回投与時に服用を忘れた場合は、忘れた分は服用せず、次の服用時刻に再開するよう指導すること。翌日からは決められた1日1回又は2回、3回の服用を行うよう指導すること。

  • 8.9

    　小児の抗凝固薬療法に精通した医師あるいはその指導のもとで治療を行うこと。

  • 8.10

    　本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和を必要とする場合には、中和剤であるアンデキサネット　アルファ（遺伝子組換え）の電子添文を必ず参照し、禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意の記載を確認すること。

• ＜静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制＞

  • 8.11

    　本剤の投与期間については、症例ごとの静脈血栓塞栓症の再発リスク並びに出血リスクを考慮して決定し、漫然と継続投与しないこと。［17.1.1参照］

• ＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞

  • 8.12

    　Fontan手術後患者においてはFontan循環に起因する多様かつ進行性の臓器障害を生じうることから、症例ごとの血栓塞栓症の発症リスク並びに出血リスクに加え、肝機能、腎機能、合併症等の患者の状態を十分に観察し、継続投与の可否を慎重に判断すること。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　出血リスクが高い患者

    • 以下のような患者では、出血の危険性が増大する。［1.1、11.1.1参照］

      • ・止血障害のある患者（血小板減少症等）

      • ・凝固障害のある患者

      • ・先天性又は後天性の出血性疾患のある患者

      • ・コントロールできない重症の高血圧症の患者

      • ・血管性網膜症の患者

      • ・活動性悪性腫瘍の患者

      • ・活動性の潰瘍性消化管障害の患者

      • ・消化管潰瘍発症後日の浅い患者

      • ・頭蓋内出血発症後日の浅い患者

      • ・脊髄内又は脳内に血管異常のある患者

      • ・脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者

      • ・気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者

  • 9.1.2　潰瘍性消化管障害のおそれのある患者

    • 潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮すること。

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　重度の腎障害のある患者又は腎不全の患者

    • 投与しないこと。臨床試験では、1歳未満で血清クレアチニン値が97.5パーセンタイル値を超える患者、及び1歳以上でeGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者は除外されている。［2.10、16.6.1、17.1.1参照］

  • 9.2.2　中等度の腎障害のある患者

    • 本剤投与の適否を慎重に検討すること。eGFRが30〜60mL/min/1.73m2の患者で血中濃度が上昇することが示唆されており、出血の危険性が増大することがある。［16.6.1参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　凝固障害を伴う肝疾患の患者

    • 投与しないこと。出血の危険性が増大するおそれがある。［2.3参照］

  • 9.3.2　中等度以上の肝障害のある患者（Child-Pugh分類B又はCに相当）

    • 投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある。［2.4、16.6.2参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で胎盤通過性（ラット）、子宮内出血、母動物に毒性があらわれる用量で総奇形発生率の増加（ウサギ）、死産の増加等の胚・胎児毒性、出生児の生存率低下及び一般状態の悪化（ラット）が報告されている。［2.11参照］

• 9.6　授乳婦

  • 授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に移行することが報告されている。ヒトの母乳中に移行することが報告されている。

• 9.7　小児等

  • ＜静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制＞

    • 9.7.1

      　生後6ヵ月未満の下記に該当する乳児へは本剤投与による治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、患者の状態を十分に観察しながら投与すること。生後6ヵ月未満の下記に該当する乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

      • ・在胎週数37週未満

      • ・体重2.6kg未満

      • ・経口栄養の期間が10日未満

  • ＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞

    • 9.7.2

      　2歳未満及び9歳以上の小児を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.3参照］

過量投与

• 13.1　症状

  • 出血性合併症が生じるおそれがある。

• 13.2　処置

  • 吸収を抑えるために活性炭投与を考慮すること。出血が認められる場合は、以下の処置を行うこと。

    • ・適宜、次回の投与を延期するか中止すること。消失半減期は成人で5〜13時間、小児等で1〜4時間である。［16.1.1、16.1.2、16.6.3参照］

    • ・症例ごとの出血の重症度及び部位に応じた出血に対する処置を講じること。

    • ・機械的圧迫（高度の鼻出血等）、出血管理のための外科的止血、補液及び血行動態の管理、血液製剤（合併する貧血又は凝固障害に応じて濃厚赤血球輸血、新鮮凍結血漿輸注を行う）又は血小板輸血等の適切な対症療法の開始を考慮すること。

  • タンパク結合率が高いので、血液透析は本剤の除去には有用でないと考えられる。

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • 14.1.1

    　分包して交付しないこと。

  • 14.1.2

    　懸濁せずに顆粒のまま服用しないよう指導すること。

• 14.2　薬剤投与時の注意

  • 14.2.1　調製方法

    • 本剤の容器に水を加え、均一に懸濁されるまで60秒以上振り混ぜて調製する。51.7mg入り瓶については1瓶に水50mL、103.4mg入り瓶については1瓶に水100mLを加えて懸濁すると、リバーロキサバンとして1mg/mLの懸濁液となる。なお、調製後のシロップ剤を水若しくは他の液でさらに希釈しないこと。

  • 14.2.2　投与時

    • 調製後のシロップ剤は、毎回10秒以上振とう後、計量用ピペットを用いて1回量を量りとること。なお、投与量に応じて、適切な計量用ピペットを使用すること。

  • 14.2.3　保存時

    • 調製後のシロップ剤は、30℃以下で遮光して保存し、凍結させたり、本剤以外の容器に移し替えたりしないこと。調製後のシロップ剤は調製日から14日以内に使用し、残液及び容器は廃棄すること。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1

    　海外において実施された3抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインI抗体）のいずれもが陽性で、血栓症の既往がある抗リン脂質抗体症候群患者を対象とした本剤とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベントの再発が、ワルファリン群61例では認められなかったのに対し、本剤群では59例中7例に認められた

    。

  • 15.1.2

    　適応外であるが、海外において実施された経カテーテル的大動脈弁置換術後1〜7日後の患者を対象に本剤または抗血小板薬による治療を比較した試験において、抗血小板薬群に比較して本剤群で死亡及び血栓塞栓事象が多く認められたとの報告がある。

相互作用序文

• 本剤は主としてチトクロームP450 3A4及び2J2（CYP3A4及びCYP2J2）により代謝される。また、本剤はP-糖タンパク及び乳癌耐性タンパク（BCRP）の基質である。［16.4参照］

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

併用禁忌

併用注意

重大な副作用及び副作用用語