注射用メソトレキセート50mg

重要な基本的注意

• ＜効能共通＞

  • 8.1　骨髄機能抑制、肝・腎機能障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、尿検査等）を行うなど、患者の状態を十分観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。［11.1.2、11.1.4、11.1.5、14.4.6参照］

  • 8.2　出血性腸炎、消化管潰瘍・出血等の消化管障害があらわれることがあるので、口内炎、激しい腹痛、嘔吐、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、患者に対し、口内炎があらわれた場合には、直ちに連絡するよう注意を与えること。［11.1.8参照］

  • 8.3　感染症、出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。また、患者に対し発熱、倦怠感があらわれた場合には、直ちに連絡するよう注意を与えること。［11.1.3参照］

  • 8.4　免疫機能が抑制された患者への生ワクチン接種により、ワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるので、本剤投与中に生ワクチンを接種しないこと。

  • 8.5　本剤投与に先立って、肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［9.1.4、11.1.4参照］

• ＜メトトレキサート・ホリナート救援療法＞

  • 8.6　投与後一定期間は頻回にメトトレキサートの血中濃度を測定し、メトトレキサート投与開始後24時間のメトトレキサートの濃度が1×10−5モル濃度、48時間の濃度が1×10−6モル濃度、72時間の濃度が1×10−7モル濃度以上の時、重篤な副作用が発現する危険性が高いので、ホリナートの増量投与・ホリナート救援投与の延長等の処置を行うこと。［14.4.2、14.4.3、14.4.5参照］

  • 8.7　尿が酸性側に傾くと、メトトレキサートの結晶が尿細管に沈着するおそれがあるので、尿のアルカリ化と同時に、十分な水分の補給を行い、メトトレキサートの尿への排泄を促すよう考慮すること。
    なお、利尿剤の選択にあたっては、尿を酸性化する薬剤（例えば、フロセミド、エタクリン酸、チアジド系利尿剤等）の使用を避けること。［14.3.2、14.3.3参照］

• ＜メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法＞

  • 8.8　メトトレキサートはフルオロウラシルによる消化器症状（消化管潰瘍・出血・食欲不振等）及び血液障害（白血球減少、血小板減少等）を増強させることがあるので、これらの副作用の発現に特に注意すること。

  • 8.9　メトトレキサートによる腎障害予防のため、尿のアルカリ化と同時に、十分な水分の補給を行い、メトトレキサートの排泄を促すよう考慮すること。
    なお、利尿剤の選択にあたっては、尿を酸性化する薬剤（例えば、フロセミド、エタクリン酸、チアジド系利尿剤等）の使用を避けること。［14.3.5参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　骨髄機能抑制のある患者

    • 骨髄機能抑制を増悪させるおそれがある。［11.1.2参照］

  • 9.1.2　感染症を合併している患者

    • 骨髄機能抑制により感染を増悪させるおそれがある。［11.1.3参照］

  • 9.1.3　水痘患者

    • 致命的全身障害があらわれることがある。

  • 9.1.4　B型又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者

    • B型肝炎ウイルスキャリアの患者及び既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者に対し本剤を投与する場合、投与期間中及び投与終了後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型又はC型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意すること。重篤な肝炎や肝障害の発現が報告されており、死亡例が認められている。また本剤投与終了後にB型肝炎ウイルスが活性化することによる肝炎等の発現も報告されている。［8.5、11.1.4参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • 投与しないこと。本剤の排泄遅延により副作用が強くあらわれるおそれがある。［2.3参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 投与しないこと。肝障害を増悪させるおそれがある。［2.2参照］

• 9.4　生殖能を有する者

  • 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。［9.7参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（マウス、ラット及びウサギ）で催奇形作用が報告されている。

• 9.6　授乳婦

  • 授乳しないことが望ましい。母乳中への移行が報告されている。

• 9.7　小児等

  • 副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。低出生体重児、新生児、乳児（1歳未満）に対する臨床試験は実施していない。［9.4参照］

• 9.8　高齢者

  • 腎機能検査値に十分注意し、患者の状態を観察しながら副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。腎機能等生理機能が低下していることが多く、メトトレキサートの排泄遅延により副作用があらわれやすい。

過量投与

• 13.1　症状

  • 外国で過量投与時に報告された主な症状は血液障害及び消化管障害であった。また、重篤な副作用を発現し、致命的な経過をたどった症例が報告されている。
    また、髄腔内への過量投与の主な症状は、頭痛、悪心・嘔吐、痙攣、急性中毒性脳症等の中枢神経症状であり、また頭蓋内圧上昇による小脳ヘルニアを起こし、致命的な経過をたどった症例も報告されている。

• 13.2　処置

  • 過量投与したときは、すみやかに本剤の拮抗剤であるホリナートカルシウム（ロイコボリンカルシウム）を投与するとともに、本剤の排泄を促進するために水分補給と尿のアルカリ化を行うこと。本剤とホリナートカルシウムの投与間隔が長いほど、ホリナートカルシウムの効果が低下することがある。
    また、髄腔内へ過量投与した場合には、ホリナートカルシウムの投与、尿のアルカリ化に加え、必要により、支持療法等の適切な処置を行うこと。

適用上の注意

• 14.1　薬剤調製時の注意

  • ＜メトトレキサート通常療法＞

    • 14.1.1　通常、本剤に生理食塩液20mLを加えて溶解し、1mL中メトトレキサートとして2.5mgになるように調製する。高濃度溶液が必要な場合には、注射用蒸留水2mLを加えて溶解し、1mL中メトトレキサートとして25mgになるように調製する。

  • ＜CMF療法、メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法、M-VAC療法＞

    • 14.1.2　通常、メトトレキサートを生理食塩液又は5％ブドウ糖液20mLに溶解して用いる。

  • ＜メトトレキサート・ホリナート救援療法＞

    • 14.1.3　通常、メトトレキサートを生理食塩液又は5％ブドウ糖液250〜500mLに溶解して用いる。

  • ＜効能共通＞

    • 14.1.4　調製した注射液は速やかに使用し、残液は廃棄すること。なお、本剤は防腐剤を含有しないので、調製にあたっては細菌汚染に注意すること。

• 14.2　薬剤投与時の注意

  • 筋肉内注射にあたっては、組織・神経などへの影響を避けるため下記の点に注意すること。

    • ・筋肉内投与はやむを得ない場合にのみ、必要最小限に行うこと。なお、特に同一部位への反復注射は行わないこと。また、新生児、低出生体重児、乳児、小児には特に注意すること。

    • ・神経走行部位を避けるよう注意すること。

    • ・注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。

• 14.3　療法開始前、療法中の注意

  • ＜メトトレキサート・ホリナート救援療法＞

    • 14.3.1　本療法前に臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査、尿検査等）は必ず実施すること。肝、腎、骨髄機能等がすべて正常又はこれに準ずることを確認し、本療法を開始すること。

    • 14.3.2　尿を経時的にチェックしpH7.0以上に維持すること。

      • 500mLの補液あたり17〜34mEqの炭酸水素ナトリウム（7％メイロン20mL1〜2管/補液500mL）をメトトレキサート投与前日からホリナート救援投与終了まで継続投与すること。同時に十分な水分の補給（100〜150mL/m2/時間）を行い、メトトレキサートの尿への排泄を促すよう考慮し、全尿量のチェックを経時的（6時間ごと）に行うこと。［8.7参照］

    • 14.3.3　アセタゾラミドの投与を行うこと。

      • アセタゾラミドは利尿及び尿のアルカリ化作用を有するので、アセタゾラミド250〜500mg/日をメトトレキサート投与前日からホリナートの救援投与終了まで経口又は静脈内投与すること。［8.7参照］

  • ＜メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法＞

    • 14.3.4　本療法前に臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査、尿検査等）は必ず実施すること。肝、腎、骨髄機能等がすべて正常又はこれに準ずることを確認し、本療法を開始すること。

    • 14.3.5　メトトレキサートによる腎障害の予防のため、500mLの補液あたり34mEq炭酸水素ナトリウム（7％メイロン20mL2管/補液500mL）をメトトレキサート投与開始時から2時間かけて投与するとともに利尿及び尿のアルカリ化作用を有するアセタゾラミド250mgをメトトレキサート投与前約30分、投与後約5時間に経口又は静脈内投与すること。［8.9参照］

• 14.4　療法中、療法後の注意

  • ＜メトトレキサート・ホリナート救援療法＞

    • 14.4.1　白血球・血小板数が著減した場合、白血球・血小板輸血等の適切な処置を行い、必要に応じて抗生物質の投与を考慮すること。

    • 14.4.2　メトトレキサート投与48時間後の血中濃度値は副作用モニターの観点から重要な指標となるので、48時間後の血中濃度の測定は必ず実施すること。［8.6参照］

    • 14.4.3　ホリナート救援投与開始72時間後もメトトレキサートの血中濃度が1×10−7モル濃度以上の場合には、血中濃度が1×10−7モル濃度未満になるまで十分な水分の補給、尿のアルカリ化及びホリナートの増量投与・ホリナート救援投与の延長等の処置を行うこと。［8.6参照］

    • 14.4.4　激しい口内潰瘍、下痢、下血等の症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと（例えば、1日数回100mLの水にホリナート15mgを加えた液を含嗽させた後、そのまま内服させる試みが報告されている）。

    • 14.4.5　メトトレキサートの高い血中濃度持続による重篤な骨髄抑制、肝・腎機能の著しい低下、持続する口内潰瘍、下痢、下血等の副作用があらわれた場合には大量のホリナート救援投与を実施すること。［8.6参照］

    • 14.4.6　メトトレキサート投与後4日目に臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査、尿検査等）を実施すること。［8.1参照］

  • ＜メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法＞

    • 14.4.7　ホリナートの投与回数の目安は次のとおりである。

      • 腎機能の低下傾向などによるメトトレキサートの排泄遅延のおそれのある患者、又は一般状態の悪い患者（特に低栄養状態）では、投与回数を多くすることが望ましい（6回）。一般状態が良好で、かつ腎機能が正常な患者では、投与回数を少なくすることができる。

    • 14.4.8　本療法により重篤な骨髄抑制、肝・腎機能の著しい低下、強い食欲不振、悪心、嘔吐、口内潰瘍、下痢、下血等の副作用があらわれた場合には、ホリナートの増量投与・投与期間の延長などの処置を行うこと。

    • 14.4.9　嘔吐、激しい下痢のある患者には、ホリナート注射剤の投与を考慮すること。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1　本剤を長期使用した患者あるいは本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、悪性リンパ腫、急性白血病、骨髄異形成症候群（MDS）等の二次発癌が発生したとの報告がある。

  • 15.1.2　免疫機能が抑制された患者にワクチンを接種した場合、抗体反応の欠如が報告されている。

取扱上の注意

• 外箱開封後は遮光して保存すること。

併用注意

重大な副作用及び副作用用語