ヴォリブリス錠2.5mg

重要な基本的注意

• 8.1　エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）の投与時に肝酵素上昇が認められているため、本剤の投与開始前に必ず肝機能検査を実施し、投与中においては必要に応じて定期的に、肝機能検査を実施しモニターすること。本剤投与中に、臨床的に顕著なアミノトランスフェラーゼ（AST、ALT）上昇、肝障害の徴候を伴うアミノトランスフェラーゼ上昇、又は黄疸が発現した場合には本剤の投与を中止すること。

• 8.2　ヘモグロビン減少及びヘマトクリット減少が起こる可能性があり、貧血に至った症例があるため、投与開始前及び投与開始1ヵ月後に血液検査を実施すること。また、その後も定期的に検査を実施することが望ましい。［9.1.1、11.1.1参照］

• 8.3　本剤の投与により急性肺水腫の徴候が見られた場合は、肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること。［9.1.3参照］

• 8.4　特発性肺線維症（IPF）を対象とした海外臨床試験において、本剤投与によりIPFの病態増悪リスクの増加の可能性が示されている。肺の線維化を伴う肺動脈性肺高血圧症の患者に本剤を投与する際は、肺線維症の治療に精通した呼吸器科医に相談するなど、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。［15.1参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　重度の貧血患者

    • 貧血が悪化するおそれがある。［8.2、11.1.1参照］

  • 9.1.2　間質性肺炎患者

    • 間質性肺炎が増悪することがある。［11.1.4参照］

  • 9.1.3　肺静脈閉塞性疾患を有する患者

    • 本剤を投与しないことが望ましい。心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある。［8.3参照］

  • 9.1.4　出血の危険因子を有する患者

    • 出血の危険性に注意すること。国内臨床試験において鼻出血など出血の副作用が認められている。

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　重度の腎障害のある患者

    • これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　重度の肝障害のある患者

    • 投与しないこと。類薬で重篤な肝障害を起こしたとの報告がある。［2.1、16.6.2参照］

  • 9.3.2　中等度の肝障害のある患者

    • 本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［16.6.2参照］

  • 9.3.3　投与開始前のアミノトランスフェラーゼ（AST、ALT）のいずれかが基準値上限の3倍を超える患者

    • 肝機能障害を増悪させるおそれがある。［16.6.2参照］

• 9.4　生殖能を有する者

  • 本剤の投与に際し、妊娠する可能性のある女性には以下について説明すること。また、必要に応じて投与前又は投与期間中に定期的に妊娠検査を行うこと。［9.5参照］

    • ・妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性。

    • ・本剤の投与中及び最終投与後5日間において避妊する必要性及び適切な避妊法。

    • ・妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡すること。

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット及びウサギにおいて本剤の催奇形性（ラット及びウサギでは下顎・舌・口蓋の異常、さらにラットでは心室中隔欠損、動脈幹遺残、甲状腺及び胸腺の異常、底蝶形骨過剰骨化、左臍動脈）が認められている。［2.2、9.4参照］

• 9.6　授乳婦

  • 本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母動物（ラット）に妊娠15日から分娩後20日まで経口投与した結果、出生児生存率の低下が認められている。

• 9.7　小児等

  • 低出生体重児、新生児、乳児、幼児、8歳未満又は体重20kg未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 一般に、生理機能が低下していることが多い。海外臨床試験において、末梢性浮腫の多くは軽度から中等度であったが、高齢者では発現する可能性が高く、重症例が多い傾向が示唆された。

過量投与

• 13.1　症状

  • 本剤50mg及び100mg（推奨最高用量の5倍から10倍）を健康成人に単回投与したところ、本剤との関連性が否定できない頭痛、潮紅、浮動性めまい、悪心及び鼻閉が発現した。

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • 14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

  • 14.1.2　PTPシートからの取り出しは、裏のラベルを剥がした後、指の腹で押し出すこと。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 適応外であるが、海外で実施された特発性肺線維症（IPF）患者492例（うち二次性肺高血圧症患者54例）を対象としたプラセボ対照臨床試験の中間解析の結果、IPFの病態の悪化（呼吸器系の障害による入院を含む）又は死亡がプラセボ群と比較して本剤投与群で多くみられ（本剤投与群329例中90例（27％）、プラセボ群163例中28例（17％））、試験が中止された。［8.4参照］

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　ラットでは精細管萎縮、精子形態異常、精子数減少、交尾率及び受胎率の低値が、イヌでも精細管萎縮、空胞化、拡張などが認められている。なお、ヒトの男性生殖能に対する影響は不明である。

  • 15.2.2　ヒト末梢リンパ球を用いる染色体異常試験では高濃度で染色体の構造異常がみられたが、細菌を用いる復帰突然変異試験、ラットを用いる小核試験及び肝不定期DNA合成試験の結果は陰性であった。

  • 15.2.3　ラットでは鼻腔の炎症及び鼻甲介骨過形成がみられ、イヌでは炎症のみが認められている。

  • 15.2.4　幼若ラットの反復投与毒性試験において、生後7日から生後26日、36日又は62日まで1日1回経口投与した結果、異常呼吸音、無呼吸、低酸素血症及び脳重量の低値が認められている（ヒト小児推定AUCの2.3〜3.8倍）。なお、脳の病理組織学的変化は認められていない。

併用注意

重大な副作用及び副作用用語