重要な基本的注意

• 外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期使用を行わないこと。（「9.その他の注意」の項参照）

• 使用前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診（子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚の測定を含む）を行い、使用開始後は定期的に血圧、乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。（「1.慎重投与」の項（1）〜（4）参照）

慎重投与

• 子宮筋腫のある患者［子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。］

• 子宮内膜症のある患者［症状が増悪するおそれがある。］

• 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者［症状を悪化させるおそれがある。］

• 高血圧、心疾患、腎疾患のある患者、又はその既往歴のある患者［卵胞ホルモン剤の過量投与では体液貯留をきたし、これらの疾患を悪化させるおそれがある。］

• 糖尿病患者［耐糖能を低下させるおそれがあるので十分管理を行いながら使用すること。］

• 片頭痛、てんかんのある患者［症状を悪化させることがあるので、観察を十分に行うこと。］

• 肝障害のある患者［肝障害を悪化させるおそれがあるので、定期的に肝機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと。］

• 術前又は長期臥床状態の患者［血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。］

• 全身性エリテマトーデスの患者［症状を悪化させるおそれがある。］

適用上の注意

• 貼付部位

  • 本剤を背部に貼付した場合、下腹部に比べてエストラジオールの血中濃度が高くなることがある。

  • 衣服との摩擦ではがれるおそれがあるため、ベルトラインを避けること。また、胸部に貼付しないこと。

  • 創傷面又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位は避けて貼付すること。

  • 皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えることが望ましい。

• 貼付時

  • 貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと。

  • 本剤をハサミ等で切って使用しないこと。

その他の注意

• 本剤の投与方法としては、連続投与法あるいは周期的投与法（3週間連続貼付し、1週間休薬するなど）がある。

  • ［参考］

    • 国内臨床試験での投与方法

      • 下記の投与方法にて、エストラーナテープ0.72mgの更年期障害及び卵巣欠落症状に対する有効性・安全性が認められている。

        • 短期投与（3カ月以内）

          エストラーナテープ0.72mgを2日毎に貼り替え3週間連続貼付し、1週間休薬。

        • 長期投与（6カ月以上）

          エストラーナテープ0.72mgを2日毎に貼り替え3週間連続貼付し、1週間休薬。エストラーナテープ0.72mg貼付期間の後半12日間は黄体ホルモン剤を併用。黄体ホルモン剤は原則として酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）5mg/日を投与。

      • 下記の投与方法にて、エストラーナテープ0.72mgの閉経後骨粗鬆症に対する有効性・安全性が認められている。

        • エストラーナテープ0.72mgを2日毎に貼り替え休薬期間を入れずに連続貼付し、4週間の前半12日間に黄体ホルモン剤を併用。黄体ホルモン剤は原則として酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）5mg/日を投与。

    • その他の投与方法

      上記臨床試験で使用された投与方法の他、下記の投与方法がある。

      • 卵胞ホルモン剤単独投与（休薬なし）

        卵胞ホルモン剤の単独投与で休薬期間を入れず連続的に投与する方法。

      • 卵胞ホルモン剤・黄体ホルモン剤連続投与法

        卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を連続して投与する方法。

• ホルモン補充療法（HRT）と子宮内膜癌の危険性

  卵胞ホルモン剤を長期間（約1年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（1〜5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して0.8倍）との疫学調査の結果が報告されている。

• HRTと乳癌の危険性

  • 米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（Women's Health Initiative（WHI）試験）の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある。

  • 英国における疫学調査（Million Women Study（MWS））の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1〜4年：1.74倍、5〜9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある。

• HRTと冠動脈性心疾患の危険性

  米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある。

• HRTと脳卒中の危険性

  米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある。

• HRTと認知症の危険性

  米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験（WHI Memory Study（WHIMS））の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある。

• HRTと卵巣癌の危険性

  • 卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性に比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている。

  • 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある。

• HRTと胆嚢疾患の危険性

  米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある。

• 卵胞ホルモン剤投与と乳癌発生との因果関係については未だ明らかではないが、使用期間と相関性があることを示唆する疫学調査の結果が報告されている。

• 卵胞ホルモン剤の長期投与により、ヒトで肝腫瘍が発生したとの報告がある。

• 実験動物に卵胞ホルモン剤を皮下投与（埋め込み投与を含む）したとき、マウスにおけるリンパ系腫瘍、ラットの下垂体腺腫及びハムスターにおいては腎腫瘍の発生が報告されている。

取扱上の注意

• 患者には包装のまま本剤を渡し、使用するときに包装から取り出すように指示すること。

相互作用序文

• 本剤は主に薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4）で代謝されるので、本酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には、注意して使用すること。

薬物代謝酵素用語

併用注意

副作用発現状況の概要

• 更年期障害及び卵巣欠落症状

  更年期障害及び卵巣欠落症状に対する国内臨床試験において、副作用調査対象例数386例中、臨床症状として186例（48.2％）に369件の副作用が認められた。主な副作用の発現頻度は全身性症状として131例（33.9％）207件で、乳房緊満感62件（16.1％）、帯下40件（10.4％）、子宮出血34件（8.8％）等であった。また、局所性の皮膚症状（貼付部位）としては111例（28.8％）162件で、その症状は紅斑、

  そう

  痒等であった。また、本剤貼付によると思われる主な臨床検査値異常は、トリグリセライド上昇2.9％（10件/345例）、総コレステロール上昇1.7％（6件/348例）、LDH上昇1.1％（4件/349例）等であった。（承認時）

• 閉経後骨粗鬆症

  国内臨床試験において、副作用調査対象例数461例中、臨床症状として248例（53.8％）に481件の副作用が認められた。主な副作用の発現頻度は全身性症状として183例（39.7％）348件で、子宮出血54件（11.7％）、乳房緊満感49件（10.6％）、乳房痛26件（5.6％）等であった。また、局所性の皮膚症状（貼付部位）としては105例（22.8％）133件で、その症状は紅斑、

  そう

  痒等であった。また、本剤貼付によると思われる主な臨床検査値異常は、トリグリセライド上昇4.3％（18件/421例）、ALT（GPT）上昇2.8％（12件/425例）、フィブリノーゲン増加2.5％（10件/403例）、AST（GOT）上昇2.1％（9件/419例）等であった。（承認時）

  
  

  製造販売後調査の総症例558例中、副作用が報告されたのは99例（17.7％）108件であった。その主な症状は不正子宮出血69件（12.4％）、乳房痛5件（0.9％）、乳房不快感5件（0.9％）、接触性皮膚炎4件（0.7％）等であった。（再審査終了時）

重大な副作用及び副作用用語