ユバンシ配合錠

重要な基本的注意

• 8.1　他のエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）において肝酵素値上昇が認められているため、肝機能検査を必ず投与開始前に行い、投与中は、必要に応じて肝機能検査を定期的に実施すること。本剤投与中に臨床的に顕著にAST、ALT値が上昇した場合、これら肝酵素値上昇に伴いビリルビン値が基準値上限の2倍を超える場合、又はこれら肝酵素値上昇に伴い黄疸などの肝障害の徴候を伴う場合には、本剤の投与を中止すること。［9.3.2参照］

• 8.2　ヘモグロビン減少が起こる可能性があるため、本剤の投与開始前及び投与中は必要に応じてヘモグロビン濃度を定期的に測定することが望ましい。［9.1.1、11.1.1参照］

• 8.3　本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合は肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること。肺静脈閉塞性疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止すること。［9.1.3参照］

• 8.4　本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける可能性がある状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること。［2.2参照］

• 8.5　4時間以上の勃起の延長又は持続勃起（6時間以上持続する痛みを伴う勃起）が外国にてごくまれに報告されている。持続勃起に対する処置を速やかに行わないと陰茎組織の損傷又は勃起機能を永続的に損なうことがあるので、勃起が4時間以上持続する症状がみられた場合、直ちに医師の診断を受けるよう指導すること。

• 8.6　タダラフィルの臨床試験において、めまいや視覚障害が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

• 8.7　本剤投与後に急激な視力低下又は急激な視力喪失があらわれた場合には、速やかに眼科専門医の診察を受けるよう、患者に指導すること。［15.1.2(2)参照］

• 8.8　本剤投与後に急激な聴力低下又は突発性難聴（耳鳴り、めまいを伴うことがある）があらわれた場合には、速やかに耳鼻科専門医の診察を受けるよう、患者に指導すること。［15.1.2(4)参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　重度の貧血のある患者［8.2、11.1.1参照］

  • 9.1.2　コントロール不良の不整脈又はコントロール不良の高血圧（安静時血圧＞160/100mmHg）のある患者

    • これらの患者における安全性及び有効性は確立していない。

  • 9.1.3　肺静脈閉塞性疾患患者

    • 本剤を投与しないことが望ましい。血管拡張薬を使用した場合に肺水腫の発現が報告されている。［8.3参照］

  • 9.1.4　脳梗塞・脳出血の既往歴が最近6カ月以内にある患者

    • これらの患者における安全性及び有効性は確立していない。

  • 9.1.5　網膜色素変性症患者

    • ホスホジエステラーゼ（PDE）の遺伝的障害を持つ症例が少数認められる。

  • 9.1.6　陰茎の構造上欠陥（屈曲、陰茎の線維化、Peyronie病等）のある患者

    • タダラフィルの薬理作用により勃起が起こり、その結果陰茎に痛みを引き起こす可能性がある。

  • 9.1.7　持続勃起症の素因となり得る疾患（鎌状赤血球性貧血、多発性骨髄腫、白血病等）のある患者

  • 9.1.8　出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者

    • タダラフィルのin vitro試験でニトロプルシドナトリウム（NO供与剤）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている。出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない。

  • 9.1.9　重症の左室流出路閉塞、体液減少、自律神経障害に伴う低血圧や安静時低血圧等を有する患者

    • 本剤は血管拡張作用を有するため一過性の軽度の血圧低下があらわれる場合がある。

  • 9.1.10　出血の危険因子（ビタミンK拮抗薬等の抗凝固療法、抗血小板療法、結合組織疾患に伴う血小板機能異常、経鼻酸素療法）を有する患者

    • 出血の危険性が高まるおそれがある。［10.2参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　重度の腎障害患者

    • 投与しないこと。タダラフィルの血漿中濃度が上昇し、また透析によるクリアランスの促進は期待されない。また、これらの患者は臨床試験では除外されている。［2.7、16.6.2参照］

  • 9.2.2　軽度又は中等度の腎障害患者

    • クレアチニンクリアランスが60mL/分未満又は慢性腎障害の徴候が見られる日本人患者は本剤の臨床試験では除外されている。［16.6.2参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　重度の肝障害患者

    • 投与しないこと。他のERAにおいて重篤な肝障害の報告がある。これらの患者は臨床試験では除外されている。［2.8、16.6.1参照］

  • 9.3.2　軽度又は中等度の肝障害患者

    • 肝酵素（AST、ALT）値のいずれか又は両方が基準値上限の1.5倍を超える患者は本剤の臨床試験では除外されている。［8.1、16.6.1参照］

• 9.4　生殖能を有する者

  • 本剤の投与に際しては、以下について説明及び指導し、妊娠する可能性のある女性には本剤投与開始前及び投与中は1カ月に1回妊娠検査を実施すること。［2.1、9.5参照］

    • (1)妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性

    • (2)投与中及び投与中止後1カ月間は確実な避妊法を用いるとともに、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡すること

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。［2.1、9.4参照］

  • 9.5.1　マシテンタン

    • 動物実験（ラット及びウサギ）で下顎弓癒合異常及び心血管系異常などが報告されており、最小毒性量に基づく安全域はラットで約3倍未満、ウサギで約30倍未満であった。また、胚吸収増加などが報告されている。

• 9.6　授乳婦

  • 本剤投与中は授乳しないことが望ましい。

  • 9.6.1　マシテンタン

    • 動物実験（ラット）では、マシテンタンは乳汁中に移行することが確認されている。また、母動物（ラット）に妊娠17日から分娩後20日まで経口投与した結果、出生児の体重の低値及び死亡の増加が認められている。

• 9.7　小児等

  • 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 一般に生理機能が低下していることが多い。［16.6.3参照］

過量投与

• 13.1　症状

  • 外国において、健康男性にマシテンタン600mgを単回経口投与した時、主な有害事象は、頭痛、悪心、嘔吐であった。

• 13.2　処置

  • 個々の成分データに基づくと、透析による除去は期待できない。

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること。シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1　マシテンタン

    • (1)海外臨床試験において、月経障害、卵巣嚢胞、白血球減少症及び白血球減少に関する有害事象がプラセボ群では1.1％（2／184例）、0.0％（0／184例）、1.6％（4／249例）及び0.0％（0／249例）であったのに対し、マシテンタン10mg投与では5.1％（10／194例）、1.5％（3／194例）、2.5％（6／242例）及び0.8％（2／242例）であり、プラセボに比べ、マシテンタンで多く報告された。

    • (2)関連性は明確ではないがマシテンタン投与後に精子数減少をみとめた症例が報告されており、マシテンタンはヒトの精子形成に影響を及ぼすおそれがある。なお、他のERAを服用した患者においても精子数減少が報告されている。

  • 15.1.2　タダラフィル

    • (1)勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルの市販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不整脈、脳出血、一過性脳虚血発作等の重篤な心血管系障害がタダラフィル投与後に発現している。これらの多くが心血管系のリスクファクターを有している患者であった。多くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例ではあるが、性行為なしにタダラフィル投与後に認められたものもあった。その他は、タダラフィルを投与し性行為後の数時間から数日後に報告されている。これらの症例について、タダラフィル、性行為、本来患者が有していた心血管系障害、これらの要因の組合せ又は他の要因に直接関連するかどうかを確定することはできない。

    • (2)薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において男性勃起不全治療剤として使用されたタダラフィルを含むPDE5阻害剤投与後に、まれに視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現が報告されている。これらの患者の多くは、NAIONの危険因子［年齢（50歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］を有していた。
      外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性（肺動脈性肺高血圧症に使用された症例は除く）を対象として実施された自己対照研究では、PDE5阻害剤の投与から消失半減期（T_1/2）の5倍の期間内（タダラフィルの場合約4日以内に相当）は、NAION発現リスクが約2倍になることが報告されている。［8.7、11.2参照］

    • (3)薬剤との因果関係は明らかではないが、外国においてタダラフィルを含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている。

    • (4)薬剤との因果関係は明らかではないが、外国においてタダラフィルを含むPDE5阻害剤投与後に、まれに、急激な聴力低下又は突発性難聴が報告されている。これらの患者では、耳鳴りやめまいを伴うことがある。［8.8参照］

    • (5)アルコール飲用時にタダラフィルを投与した外国の臨床薬理試験（タダラフィル10mg、20mg）において、アルコール血中濃度、タダラフィルの血漿中濃度のいずれも相互に影響を受けなかったが、アルコールを高用量（0.7g/kg）飲用した被験者において、めまいや起立性低血圧が報告された。

  • 15.1.3　マシテンタン・タダラフィル配合錠

    • 肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした国際共同第III相試験において、肺動脈性肺高血圧症治療薬による治療歴のない65歳超の患者に本剤の投与開始から1カ月以内に心不全事象（4例）が発現した。4例のうち2例は本剤投与中に回復し、残りの2例は他の有害事象［肺静脈閉塞性疾患の新規診断（治験実施計画書の規定による投与中止）及び貧血］により本剤の投与を中止した。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　マシテンタン

    • ラット及びイヌの反復投与毒性試験において、精細管萎縮又は拡張が認められた。ラットの反復投与毒性試験において、可逆的な異常精子の割合の増加が認められた。イヌの反復投与毒性試験において、精子形成の低下が認められた。

  • 15.2.2　タダラフィル

    • 25mg/kg/day以上の用量でタダラフィルをイヌに3〜12カ月間連日経口投与した毒性試験において、精巣重量の低下、精細管上皮の変性、精巣上体の精子数の減少が認められた。ヒトにおける精子形成能に対する影響を検討した外国臨床試験の一部では平均精子濃度の減少が認められたが、精子運動率、精子形態及び生殖ホルモン値はいずれの試験においても変化が認められなかった。

取扱上の注意

• 吸湿性を有するためブリスター包装のまま保存すること。

相互作用序文

• マシテンタンは主にCYP3A4及びCYP2C9により代謝される。タダラフィルは主にCYP3A4により代謝される。［16.4.1参照］

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

併用禁忌

併用注意

重大な副作用及び副作用用語