カナリア配合錠 他

重要な基本的注意

• 8.1　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.2、11.1.1参照］

• 8.2　本剤の有効成分であるカナグリフロジンの利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害患者、利尿薬併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。［9.1.3、9.2.2、9.8.2、10.2、11.1.2参照］

• 8.3　本剤の有効成分であるカナグリフロジンの投与により、尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。［9.1.4、11.1.4参照］

• 8.4　本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。

• 8.5　本剤と他の糖尿病薬の併用における安全性は検討されていない。

• 8.6　本剤の有効成分であるテネリグリプチンとGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確立されていない。

• 8.7　本剤の有効成分であるカナグリフロジンの投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害患者においては経過を十分に観察し、継続的にeGFRが45mL/min/1.73m2未満に低下した場合は投与の中止を検討すること。［5.4、5.5、9.2.1、9.2.2参照］

• 8.8　本剤の有効成分であるカナグリフロジンの作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。［11.1.3参照］

  • 8.8.1　著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。［8.8.2参照］

    • ・悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。

    • ・特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。

    • ・患者に対し、以下の点を指導すること。

      • ・ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。

      • ・ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。

      • ・血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。

  • 8.8.2　カナグリフロジンを含むSGLT2阻害薬の投与中止後、血漿中半減期から予想されるより長く尿中グルコース排泄及びケトアシドーシスが持続した症例が報告されているため、必要に応じて尿糖を測定するなど観察を十分に行うこと。［8.8.1参照］

• 8.9　本剤の有効成分であるカナグリフロジンは、尿中グルコース排泄促進作用を有する。排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。

• 8.10　本剤の有効成分であるカナグリフロジンの投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

• 8.11　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。［11.1.1参照］

• 8.12　急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。［11.1.9参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　心不全（NYHA心機能分類III〜IV）のある患者

    • 使用経験がなく、安全性が確立していない。

  • 9.1.2　低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態

    • 低血糖を起こすおそれがある。

      • ・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

      • ・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

      • ・激しい筋肉運動

      • ・過度のアルコール摂取者

    • ［8.1、11.1.1参照］

  • 9.1.3　脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）

    • 本剤の成分であるカナグリフロジンの利尿作用により脱水を起こすおそれがある。［8.2、10.2、11.1.2参照］

  • 9.1.4　尿路感染、性器感染のある患者

    • 症状を悪化させるおそれがある。［8.3、11.1.4参照］

  • 9.1.5　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

    • 腸閉塞を起こすおそれがある。［11.1.5参照］

  • 9.1.6　QT延長を起こしやすい患者（先天性QT延長症候群等QT延長の既往歴又はTorsade de pointesの既往歴のある患者、重度の徐脈等の不整脈又はその既往歴のある患者、うっ血性心不全等の心疾患のある患者、低カリウム血症の患者等）

    • QT延長を起こすおそれがある。海外臨床試験において本剤の有効成分であるテネリグリプチン160mgを1日1回投与したときにQT延長が報告されている。［17.3.1参照］

    • 本剤の有効成分であるテネリグリプチンの承認用量は通常、20mg/日であり、最大用量は40mg/日である。

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者

    • 投与しないこと。カナグリフロジン水和物の効果が期待できない。［5.4、8.7、16.6.1参照］

  • 9.2.2　中等度腎機能障害患者

    • 投与の必要性を慎重に判断すること。カナグリフロジン水和物の効果が十分に得られない可能性がある。［5.5、8.2、8.7、16.6.1参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　高度肝機能障害患者

    • これらの患者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。本剤の成分であるテネリグリプチン及びカナグリフロジンの動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。また、カナグリフロジンの動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露により、幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。

• 9.6　授乳婦

  • 授乳しないことが望ましい。本剤の成分であるテネリグリプチン及びカナグリフロジンの動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。また、カナグリフロジンの動物実験（ラット）では哺育期間中に出生児の体重増加抑制や幼若動物の腎盂の拡張、尿細管の拡張が認められている。

• 9.7　小児等

  • 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 9.8.1　患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

  • 9.8.2　高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがあるので注意すること。［8.2、11.1.2参照］

過量投与

• 13.1　処置

  • 13.1.1　テネリグリプチン

    • 末期腎不全患者では、血液透析によってテネリグリプチンは投与量の15.6％が除去されたとの報告がある。［16.6.1参照］

  • 13.1.2　カナグリフロジン

    • 末期腎不全患者では、4時間の透析によってカナグリフロジンはほとんど除去されなかったとの報告がある。［16.6.1参照］

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • ＜製剤共通＞

    • 14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

  • ＜OD錠＞

    • 14.1.2　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

    • 14.1.3　本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 海外で行われた脳・心血管疾患の既往又は高いリスクを有する、血糖コントロール不良な2型糖尿病患者を対象とした大規模臨床試験において、本剤の有効成分であるカナグリフロジンとして100又は300mgを1日1回投与された患者では、プラセボを投与された患者よりも、下肢切断の発現頻度が有意に高かった（ハザード比：1.97、95％信頼区間1.41-2.75）との報告がある。
    本剤の有効成分であるカナグリフロジンの承認用量は100mg/日である。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　カニクイザルを用いたテネリグリプチンの52週間反復経口投与毒性試験において、75mg/kg/日投与で尾、四肢及び耳介等に表皮剥脱・痂皮・潰瘍等の皮膚症状が認められた。このときのAUC_0-24hは、1日40mgをヒトに投与したときの約45倍に達していた。なお、同様の毒性所見は、他の動物種（ラット、マウス及びウサギ）及びヒトでは報告されていない。

  • 15.2.2　雌雄ラットを用いたカナグリフロジンの2年間反復投与がん原性試験（10、30及び100mg/kg/日）において、10mg/kg/日以上の雄で精巣に間細胞腫、100mg/kg/日の雌雄で副腎に褐色細胞腫及び腎臓に尿細管腫瘍の発生頻度の増加が認められた。ラットにカナグリフロジン10mg/kg/日（雄）又は100mg/kg/日（雌）を反復経口投与したときの曝露量（AUC_0-24h）は、最大臨床推奨用量（1日1回100mg）の約6倍又は約84倍であった。

取扱上の注意

• ＜OD錠＞

  • PTP包装開封後は、湿気を避けて保存すること。

相互作用序文

• テネリグリプチンは、主としてCYP3A4及びフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO1及びFMO3）により代謝される。また、カナグリフロジンは、主としてUGT1A9及びUGT2B4により代謝される。テネリグリプチン及びカナグリフロジンはP-糖蛋白質の基質であり、弱い阻害作用を示した。［16.4.1、16.4.2、16.5.1、16.5.2参照］

薬物代謝酵素用語

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併用注意

重大な副作用及び副作用用語