メホビル配合錠LD「フェルゼン」 他

重要な基本的注意

• 8.1　本剤の使用にあたっては、患者及び家族に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.1、11.1.4参照］

• 8.2　本剤の有効成分であるメトホルミンによりまれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある。リスク因子としては、腎機能障害、肝機能障害、低酸素血症を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている。特に、脱水、過度のアルコール摂取等により患者の状態が急変することもあるので、以下の点に注意すること。［1.1、1.2、2.5、9.1.3、11.1.1参照］

  • 8.2.1　本剤の投与開始前及びその後も投与中は定期的に、腎機能（eGFR等）及び肝機能を確認するとともに、患者の状態に十分注意して投与の適否及び投与量の調節を検討すること。なお、高齢者等、特に慎重な経過観察が必要な場合には、より頻回に確認すること。［2.2、2.4、5.5、9.2.3、9.3.2、9.8参照］

  • 8.2.2　脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害剤等）との併用時には、特に脱水に注意すること。［2.2、10.2参照］

  • 8.2.3　本剤の投与開始時及びその後も投与中は適切に、以下の内容を患者及びその家族に十分指導すること。

    • ・過度のアルコール摂取を避けること。［2.2、10.1参照］

    • ・発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等の体調不良（シックデイ）の時は、脱水状態が懸念されるため、いったん服用を中止し、医師に相談すること。［2.2、9.1.3参照］

    • ・乳酸アシドーシスの症状（胃腸障害、けん怠感、筋肉痛、過呼吸等）があらわれた場合には、直ちに受診すること。［11.1.1参照］

  • 8.2.4　ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、本剤の有効成分であるメトホルミンの併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること（ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く）。ヨード造影剤投与後48時間は本剤の投与を再開しないこと。なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること。［10.2参照］

• 8.3　肝機能障害（肝炎を含む）があらわれることがあるので、本剤投与開始前、投与開始後1年間は少なくとも3ヵ月毎に、その後も定期的に肝機能検査を行うこと。［11.1.2参照］

• 8.4　本剤の有効成分であるビルダグリプチンにより急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。［11.1.6参照］

• 8.5　本剤投与中は、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。

• 8.6　低血糖及び低血糖症状を起こすおそれがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。［11.1.4参照］

• 8.7　本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は検討されていない。

• 8.8　本剤の有効成分であるビルダグリプチンとGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。

• 8.9　本剤の有効成分であるメトホルミンとイメグリミンは作用機序の一部が共通している可能性があること、また、イメグリミンの国内臨床試験において、ビグアナイド系薬剤と併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたとの報告があることから、併用薬剤の選択の際には留意すること。［10.2参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　低血糖をおこすおそれのある以下の患者又は状態

    • ・不規則な食事摂取、食事摂取量の不足

    • ・激しい筋肉運動

    • ［8.1、11.1.4参照］

  • 9.1.2　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

    • 腸閉塞を起こすおそれがある。［11.1.7参照］

  • 9.1.3　感染症の患者

    • 乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。［8.2、8.2.3、11.1.1参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • 腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある。また、ビルダグリプチンの血中濃度が上昇する。［1.1、1.2、9.8、11.1.1、16.6.1参照］

  • 9.2.1　重度の腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73m2未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）

    • 投与しないこと。［2.2参照］

  • 9.2.2　中等度の腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73m2以上60mL/min/1.73m2未満）

    • 本剤を使用せず、各単剤の併用を検討すること。［5.5参照］

  • 9.2.3　軽度の腎機能障害のある患者［8.2.1参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある。［1.1、1.2、9.8、11.1.1参照］

  • 9.3.1　重度の肝機能障害のある患者

    • 投与しないこと。［2.4参照］

  • 9.3.2　軽度〜中等度の肝機能障害のある患者［8.2.1参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）でビルダグリプチン及びメトホルミンの胎児への移行が認められている。また、動物実験（ラット）でメトホルミンの催奇形作用が報告されている。また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい。［2.7、11.1.1参照］

• 9.6　授乳婦

  • 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、ビルダグリプチン及びメトホルミンが乳汁中へ移行することが報告されている。

• 9.7　小児等

  • 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 乳酸アシドーシスを起こしやすいので、以下の点に注意すること。高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。［1.2、8.2.1、9.2、9.3、11.1.1参照］

    • ・本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること。メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する。

    • ・腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。

    • ・血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。

過量投与

• 13.1　症状

  • 乳酸アシドーシスが起こることがある。［11.1.1参照］

• 13.2　処置

  • 乳酸アシドーシスが認められた場合は、アシドーシスの補正（炭酸水素ナトリウム静注等）、輸液（強制利尿）、血液透析等の適切な処置を行う。なお、ビルダグリプチンは血液透析により除去されない。

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1　インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　マウスを用いたビルダグリプチンの104週間反復経口投与がん原性試験において、1,000mg/kg/日（50mg1日2回用量でのヒト曝露量（AUC）の199倍）群の雌で乳腺腺癌の発生例数が増加し、1,000mg/kg/日群の雌及び250mg/kg/日以上群の雄で血管肉腫の発生例数が増加した。

  • 15.2.2　カニクイザルを用いたビルダグリプチンの13週間経口投与毒性試験において、50mg1日2回用量でのヒト曝露量（AUC）に相当する5mg/kg/日以上の用量で、四肢、耳及び尾部等の皮膚病変（5mg/kg/日で投与期間中に消失した一過性の水疱、20mg/kg/日以上で落屑、痂皮等、80mg/kg/日以上で壊死等）が報告されている。
    また、カニクイザルを用いたビルダグリプチンの他の経口投与毒性試験において、20mg/kg/日以上の用量で、個体により初回投与後に急性毒性徴候として、骨格筋壊死、血液生化学的パラメータ（LDH、CK、ALT及びAST）の上昇、体温低下、血圧低下又は頻脈を伴う体の先端部分の浮腫が報告されている。40mg/kg/日以上の用量で、一部の個体で瀕死もしくは死亡が認められた一方で、生存例では症状は一過性で投与期間中に回復した。
    なお、同様の毒性所見は他の動物種（マウス、ラット、イヌ及びウサギ）及びヒトでは報告されていない。

取扱上の注意

• 使用期限内であっても、湿気を避けるため開封後はなるべく速やかに使用すること。

相互作用序文

• ビルダグリプチンは主に代謝により消失し、未変化体の尿中排泄率は23％であった。また、メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。［16.5.1、16.5.2参照］

併用禁忌

併用注意

重大な副作用及び副作用用語