重要な基本的注意

• 8.1

  　血管浮腫があらわれるおそれがあるため、本剤投与前にアンジオテンシン変換酵素阻害薬が投与されている場合は、少なくとも本剤投与開始36時間前に中止すること。また、本剤投与終了後にアンジオテンシン変換酵素阻害薬を投与する場合は、本剤の最終投与から36時間後までは投与しないこと。［2.2、5.1、5.3、10.1参照］

• 8.2

  　症候性低血圧があらわれるおそれがあるため、特に投与開始時及び増量時は患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。［7.1-7.3、9.1.4、9.8.1、11.1.3参照］

• 8.3

  　アンジオテンシンII受容体拮抗薬投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと。［11.1.12参照］

• 8.4

  　脱水があらわれるおそれがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の減量、投与中止や補液等の適切な処置を行うこと。

• 8.5

  　手術前24時間は投与しないことが望ましい。麻酔及び手術中にレニン−アンジオテンシン系の抑制作用による低血圧を起こす可能性がある。

• 8.6

  　降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • ＜効能共通＞

    • 9.1.1　両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

      • 治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

    • 9.1.2　高カリウム血症の患者

      • 治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
        高カリウム血症のリスク因子のある患者（腎機能障害、糖尿病、低アルドステロン症の患者又はカリウム含量が高い食事を摂取している患者等）では、血清カリウム値をモニタリングすること。［10.2、11.1.4参照］

    • 9.1.3　脳血管障害のある患者

      • 本剤の降圧作用により、脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

  • ＜慢性心不全＞

    • 9.1.4　血圧が低い患者

      • 定期的に血圧を測定し、患者の状態を十分に観察しながら投与すること。［7.1、8.2、11.1.3参照］

  • ＜高血圧症＞

    • 9.1.5　厳重な減塩療法中の患者

      • 低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがある。［11.1.5参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • ＜慢性心不全＞

    • 9.2.1　軽度又は中等度の腎機能障害（eGFR 30mL/min/1.73m2以上90mL/min/1.73m2未満）のある患者

      • 血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［7.1、11.1.2、16.6.1参照］

    • 9.2.2　重度の腎機能障害（eGFR 30mL/min/1.73m2未満）のある患者

      • 本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている。［7.1、11.1.2、16.6.1参照］

  • ＜高血圧症＞

    • 9.2.3　軽度又は中等度の腎機能障害（eGFR 30mL/min/1.73m2以上90mL/min/1.73m2未満）のある患者

      • 血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［11.1.2、16.6.1参照］

    • 9.2.4　重度の腎機能障害（eGFR 30mL/min/1.73m2未満）のある患者

      • 本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察すること。低用量から開始することを考慮すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［11.1.2、16.6.1参照］

    • 9.2.5　血液透析中の患者

      • 本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察すること。低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれや、急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがあり、臨床試験では除外されている。［11.1.2、11.1.5参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • ＜効能共通＞

    • 9.3.1　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

      • 投与しないこと。重度の肝機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている。［2.5参照］

  • ＜慢性心不全＞

    • 9.3.2　中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）のある患者

      • 本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［7.1、16.6.2参照］

  • ＜高血圧症＞

    • 9.3.3　中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）のある患者

      • 本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること。低用量から開始することを考慮すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［16.6.2参照］

• 9.4　生殖能を有する者

  • 9.4.1　妊娠する可能性のある女性

    • 妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンII受容体拮抗薬を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている

      。

      
      

      本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。［9.5参照］

      • (1)本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。

      • (2)次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。

        • ・妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。

        • ・本剤投与中及び最終投与後1週間は避妊する必要があること及び適切な避妊法。

        • ・妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。

        • ・妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。本剤を投与した動物実験（ラット、ウサギ）において、サクビトリルの活性代謝物（sacubitrilat）及びバルサルタンの曝露量が、臨床用量投与時の曝露量の0.06倍及び0.72倍（ラット）並びに0.03倍及び2.04倍（ウサギ）に相当する用量から、胚・胎児致死（着床後死亡率の高値）及び催奇形性（水頭症）が認められたとの報告がある。また、バルサルタンを含むアンジオテンシII受容体拮抗薬並びにアンジオテンシン変換酵素阻害薬で、妊娠中期〜末期に投与を受けた妊婦において、母体及び胎児への影響（自然流産、胎児・新生児死亡、羊水過少症、胎児・新生児の低血圧、腎機能障害、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全、羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、脳、頭蓋顔面の奇形、肺の発育形成不全等）が報告されている

    。［2.6、9.4.1参照］

• 9.6　授乳婦

  • 授乳しないことが望ましい。本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明であるが、動物実験（ラットの授乳期経口投与）で、乳汁中にsacubitrilat及びバルサルタンの移行が認められた。本剤の投与期間中の授乳により、新生児又は乳児に影響を及ぼすおそれがある。また、バルサルタンの動物実験（ラットの周産期及び授乳期経口投与）において、600mg/kg/日で出生児の低体重及び生存率の低下が認められており、200mg/kg/日以上で外表分化の遅延が認められている。

• 9.7　小児等

  • ＜慢性心不全＞

    • 9.7.1

      　低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。［17.1.3参照］

  • ＜高血圧症＞

    • 9.7.2

      　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • ＜慢性心不全＞

    • 9.8.1

      　血圧、血清カリウム値及び腎機能等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること。特に投与開始時及び増量時は患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。臨床試験において、高齢者では、低血圧、高カリウム血症、腎機能障害の発現が増加することが報告されている。［8.2、11.1.2-11.1.4、16.6.3参照］

  • ＜高血圧症＞

    • 9.8.2

      　低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。［16.6.3参照］

過量投与

• 13.1　症状

  • 本剤の過量投与により、著しい血圧低下が生じ、意識レベルの低下、循環虚脱に至るおそれがある。

• 13.2　処置

  • 著しい低血圧の場合には、患者を仰臥位にし、速やかに生理食塩液等の静脈注射など適切な処置を行うこと。
    なお、sacubitrilat及びバルサルタンは血漿蛋白との結合率が高く、血液透析によって除去できない。［16.3参照］

適用上の注意

• 14.1　薬剤調製時の注意

  • ＜粒状錠小児用＞

    • PTPシートから取り出して調剤しないこと。

• 14.2　薬剤交付時の注意

  • ＜製剤共通＞

    • 14.2.1

      　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

  • ＜粒状錠小児用＞

    • 14.2.2

      　以下の使用方法を十分指導すること。

      • ・粒状錠の投与直前に指示された種類及び数のカプセル型容器をPTPシートから取り出すこと。

      • ・絶対にカプセル型容器ごと飲ませないこと。

      • ・粒状錠をカプセル型容器から取り出す際は、白色（粒状錠小児用12.5mg）又は黄色（粒状錠小児用31.25mg）のキャップを上にして慎重に開封すること。

      • ・粒状錠小児用は、1錠単位ではなく1カプセル単位（粒状錠小児用12.5mgは4錠、粒状錠小児用31.25mgは10錠）で含量を管理していることから、1回の投与時にカプセル型容器内の粒状錠はすべて投与することとし、1つのカプセル型容器内の粒状錠を分割して投与しないこと。［7.4参照］

その他の注意

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • サクビトリルの幼若ラットを用いた毒性試験において、骨量及び骨長の減少、並びに体重増加抑制が認められた。これらの所見に関して、小児の臨床用量での安全域は確保されていない。

相互作用序文

• Sacubitrilat及びバルサルタンはOATP1B1及びOATP1B3の基質である。なお、サクビトリル及びsacubitrilatはOATP1B1及びOATP1B3を阻害する。

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

併用禁忌

併用注意

重大な副作用及び副作用用語