パリンジック皮下注2.5mg 他

重要な基本的注意

• 8.1　アナフィラキシーを含む過敏症反応が発現することがあるため、以下の点に注意すること。［1.1、1.2、2.、7.1、7.3、7.4、11.1.1、15.1参照］

  • ・緊急時に十分な対応をとれる体制を整えた上で、本剤の投与を開始すること。

  • ・本剤投与開始前にアナフィラキシーの徴候・症状、それらの症状が発現した場合の対処方法等を患者に指導し、患者が理解したことを確認した上で本剤の投与を開始すること。

  • ・本剤による治療中は自己注射可能なアドレナリン注射剤を常時携帯するよう、患者に指導すること。

  • ・投与後少なくとも1時間はアナフィラキシー等の発現に特に注意すること。

  • ・過敏症反応の発現は維持用量に達するまでの間で特に多い傾向がみられるが、その後もアナフィラキシーを含む過敏症反応が発現することがあるので、注意すること。

  • ・過敏症反応が発現した場合は、本剤の減量又は中止を含め、重症度に応じた適切な処置を行うこと。アナフィラキシーが発現した場合は、適切な薬物治療や緊急処置を行うこと。

  • ・重度の過敏症反応（重度のアナフィラキシー等）が発現した場合は、本剤を再投与しないこと。過敏症反応（重度の事象を除く）により本剤の投与を中止した場合の本剤の再投与については、有益性と危険性を考慮し決定すること。

  • ・過敏症反応の回復後、本剤を再投与する場合は、緊急時に十分な対応をとれる医師の監督のもとで抗ヒスタミン剤及び必要に応じて解熱鎮痛剤の前投与を行った上で本剤を投与すること。また、投与後少なくとも1時間は患者を十分に観察すること。

• 8.2　本剤投与により低フェニルアラニン血症に至るおそれがあるので、血中フェニルアラニン濃度を定期的に測定し、管理目標の範囲を下回る血中フェニルアラニン濃度の場合は、食事からのタンパク摂取量の増加及び必要に応じて本剤を減量又は中止すること。［7.1参照］

• 8.3　重度の関節痛、持続性の関節痛があらわれることがあるので、発現した場合は、解熱鎮痛剤（NSAIDs等）、副腎皮質ホルモン製剤等による治療及び必要に応じて本剤を減量又は中止すること。

• 8.4　本剤に関する十分な知識と、フェニルケトン尿症の治療に関する十分な知識・経験を持ち、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師のもとで処方・使用すること。

• 8.5　本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。

  • ・投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。

  • ・すべての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。

  • ・本剤の注射方法に関する説明書を必ず読むよう指導すること。

  • ・アナフィラキシーの徴候・症状、それらの症状が発現した場合の対処方法等を理解した家族等が、投与後少なくとも1時間は患者の傍らで観察するよう指導すること。少なくとも維持用量に達するまでの間は当該観察を行い、維持用量での投与においても当該観察を行うことが望ましい。再投与後の一定期間等の特に慎重な観察が必要と考えられる期間においては、当該観察を行うこと。

慎重投与

• 9.4　生殖能を有する者

  • 妊娠可能な女性に対しては、原則として本剤投与中及び投与中止後1カ月間は適切な避妊を行うよう指導すること。妊娠を希望する女性に本剤を投与する場合は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみとすること。［9.5参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ただし、食事療法を含む他の治療法では血中フェニルアラニン濃度のコントロールが困難な患者であって、本剤投与により安定した血中フェニルアラニン濃度のコントロールが期待できる場合にのみ考慮し、妊娠期に応じた栄養素摂取量や食事の変動にも留意して血中フェニルアラニン濃度が管理目標の範囲内に厳密にコントロールされるよう、慎重に管理すること。

  • 動物試験（ラット及びウサギ）において、本剤（臨床用量での血漿中トラフ濃度比較においてラットで約13.7〜20.7倍、ウサギで27.7〜41.0倍）を投与した際、胎児毒性（ラット：骨格変異、ウサギ：外表奇形、内臓奇形、骨格奇形、骨格変異）が認められた。これらの所見は母動物の低フェニルアラニン血症を伴うものであった。［9.4参照］

• 9.6　授乳婦

  • 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

  • ラットで乳汁中への移行が報告されている。ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない。

• 9.7　小児等

  • 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

適用上の注意

• 14.1　薬剤投与前の注意

  • 注入器の破損又は異常がないこと、薬液の変色や浮遊物がないことを確認すること。

• 14.2　薬剤投与時の注意

  • 14.2.1　皮下注射は、大腿部、腹部、上腕部又は臀部に行うこと。注射箇所は毎回変更し、挫傷、発赤又は硬結している部位等への注射は避けること。

  • 14.2.2　1回の投与量が20mgを超える場合、1日の中で分割投与はせず、同じ時間に注射箇所を変えて複数回注射すること。各注射箇所は5cm以上離すこと。

  • 14.2.3　本剤は単回使用の製剤である。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 国内外の臨床試験（297例）で抗薬物抗体の結果が得られた被験者のうち、総抗ペグバリアーゼ抗体は99.6％（275／276例）に認められ、ほとんどが投与後1カ月までに発現し、その後も継続して認められた。抗フェニルアラニンアンモニアリアーゼ（PAL）IgM抗体及び抗PAL IgG抗体はそれぞれ99.3％（294／296例）及び97.6％（289／296例）に認められた。抗PAL IgM抗体はほとんどが投与後2カ月までに発現し、その後は徐々に低下したものの継続して認められ、抗PAL IgG抗体はほとんどが投与後4カ月までに発現し、その後も継続して認められた。抗ポリエチレングリコール（PEG）IgM抗体及び抗PEG IgG抗体はそれぞれ97.6％（289／296例）及び98.0％（290／296例）に認められ、投与後1〜3カ月の間で最も発現し、徐々に低下した。中和抗体は89.5％（265／296例）に認められ、ほとんどが投与後6カ月までに発現し、その後も継続して認められた。各抗薬物抗体の抗体価は、長期投与に伴い抗体価が増加する傾向は認められず、一定で推移した。なお、補体成分C3及びC4の低下とともに循環免疫複合体は投与後3〜9カ月の間に最大となり、その後は徐々にベースライン付近まで回復した。［8.1、10.2、11.1.1参照］

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　ラットの反復投与毒性試験において、本剤（臨床用量（40mg）でのCmax比較において9.3倍、AUC比較において1.4倍）を投与した際に、腎尿細管細胞の空胞化、並びに肝臓、脾臓、精巣、副腎皮質、腸間膜リンパ節及び下顎リンパ節における組織球の空胞化が認められた。これらの空胞化形成は、PEGの蓄積に関連した変化と考えられ、腎尿細管細胞の空胞化以外は回復性が認められた。なお、腎尿細管細胞の空胞化による腎機能障害の徴候は認められなかった。

  • 15.2.2　サルの反復投与毒性試験において、本剤（臨床用量（40mg）でのCmax比較において2.9倍、AUC比較において3.2倍）を投与した際に、複数の器官で小動脈及び細動脈の炎症が認められた。いずれの所見も本薬の投与による免疫介在性の炎症反応に起因した可能性が考えられ、回復性が認められた。

取扱上の注意

• 凍結を避けること。冷蔵庫（2〜8℃）で保管できない場合、室温で保管することもできるが、1カ月以内に使用すること。また、室温で保管した後は冷蔵庫に戻さないこと。

併用注意

重大な副作用及び副作用用語