エポジン注シリンジ1500 他

重要な基本的注意

• ＜透析施行中の腎性貧血＞及び＜透析導入前の腎性貧血＞

  • 本剤の投与対象は、貧血症に伴う日常生活活動の支障が認められる透析施行中の腎性貧血患者及び透析導入前の腎性貧血患者（血清クレアチニン濃度で2mg/dL以上、あるいはクレアチニンクリアランスが30mL/min以下）とする。なお、投与の目安はヘモグロビン濃度で10g/dL（ヘマトクリット値で30％）未満とする。

  • ショック等の反応を予測するため十分な問診をすること。なお、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい。

  • 本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、必要以上の造血（ヘモグロビン濃度で12g/dL以上、あるいはヘマトクリット値で36％以上を目安とする）にならないように十分注意すること。必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとること。

  • 本剤投与により血圧上昇を認める場合があるので、血圧の状態を十分観察しながら投与すること。また、高血圧性脳症があらわれることがあるので、血圧、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度等の推移に十分注意しながら投与すること。特に、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度は徐々に上昇させるよう注意すること。また、投与中止後もヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度が上昇する場合があるので観察を十分行うこと。血圧上昇を認めた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

  • 抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、本剤使用中に貧血の改善がない、あるいは悪化する場合等は同疾患を疑い、赤芽球癆と診断された場合には本剤の投与を中止すること。また、他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤への切り替えは避け、適切な処置を行うこと。

  • 透析施行中の腎性貧血患者に対し本剤を用いる場合には次の事項を考慮すること。
    本剤投与によりシャントの閉塞や血液透析装置内の残血を認める場合があるので、シャントや血液透析装置内の血流量には十分注意すること。このような場合にはシャントの再造設、抗凝固剤の増量等の適切な処置をとること。

  • 透析導入前の腎性貧血患者に対し本剤を用いる場合には次の事項を考慮すること。

    • 透析導入前の腎性貧血患者においては水分の調節が困難であるので、透析施行中の患者と劣らぬ頻度で水分量と電解質の収支及び腎機能並びに血圧等の観察を十分行うこと。

    • 慢性腎不全の進展に伴い、本剤の貧血改善効果が減弱する可能性があるので、本剤投与中は血清クレアチニン濃度やクレアチニンクリアランス等の経過を適宜観察し、増量あるいは投与中止等の適切な処置をとること。

  • 本剤投与により高カリウム血症を認める場合があるので、食事管理を適切に行うこと。

  • 本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。

• ＜貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血＞

  • 本剤使用時の注意

    • 本剤の投与は手術施行予定患者の中で貯血式自己血輸血施行例を対象とすること。なお、造血機能障害を伴う疾患における自己血貯血の場合には、本剤の効果及び安全性が確認されていないため投与しないこと。

    • 本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、過度の上昇（原則としてヘモグロビン濃度で14g/dL以上、ヘマトクリット値で42％以上を目安とする）が起こらないように注意すること。このような症状があらわれた場合には、休薬あるいは採血等適切な処置を施すこと。

    • ショック等の反応を予測するため十分な問診をすること。なお、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい。

    • AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇等の肝機能異常を認めた場合には、本剤投与の中止等適切な処置を施すこと。

    • 本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。

  • 貯血式自己血輸血に伴う一般的注意

    • 術前貯血式自己血輸血の対象は、その施設の従来の経験あるいは記録等より輸血を施行することが確実と予想される患者に限ること。

    • 採血に先立って患者に貯血式自己血輸血について十分説明するとともに、その趣旨と採血血液の不使用の際の処分等につき患者の同意を得ること。

    • 自己血採血は、ヘモグロビン濃度が11g/dL（ヘマトクリット値33％）未満では施行しないことが望ましい。

    • 採血は1週間前後の間隔をもって行い、採血量は1回400mLを上限とし、患者の年齢、体重、採血時の血液検査所見及び血圧、脈拍数等を考慮して決定すること。

    • 自己血採血時には採血を行う皮膚部位をポビドンヨード液等で十分に消毒し、無菌性を保つこと。

    • 最終採血は血漿蛋白量の回復期間を考慮し手術前3日以内は避けることが望ましい。

    • 「塩化ビニル樹脂製血液セット基準等について（平成11年3月30日医薬発第399号厚生省医薬安全局長通知）」の規格に適合し、「生物学的製剤基準：人全血液」に規定された所定量の血液保存液（CPD液等）を注入した採血セット等を用いて採血し、閉鎖回路を無菌的に保ちながら保存すること。

    • 血液保存容器には自己血であることを明記するとともに、氏名、採血年月日、ABO式血液型の別等を表示しておくこと。

    • 採血後の保存血液は温度記録計の設置されている保冷庫（血液保存庫）中で4〜6℃で保管し、血液の返血は保存血液の有効期限内に行うこと。

    • 保存血液の返血は、患者本人の血液であることを十分確認してから施行すること。また、外観上異常を認めた場合は使用しないこと。

• ＜未熟児貧血＞

  • 本剤の投与は未熟児貧血に限定すること。なお、投与対象はヘモグロビン濃度で12g/dL（ヘマトクリット値で36％）未満を目安とする。また、未熟児貧血におけるヘモグロビン濃度の低下は急速であるため、未熟児貧血発症早期より本剤を投与することが望ましい。

  • ショック等の反応を予測するため親・兄姉のアレルギー歴等について十分な問診をすること。なお、投与開始時には、本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後、投与することが望ましい。

  • 本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、必要以上の造血（ヘモグロビン濃度で13g/dL以上、あるいはヘマトクリット値で39％以上を目安とする）にならないように十分注意すること。必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとること。

  • 本剤投与により血圧上昇を認める場合があるので、血圧、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度等の推移に十分注意しながら投与すること。血圧上昇を認めた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

  • 本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。

慎重投与

• 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者［本剤投与により血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。また、特に自己血貯血に使用する場合には、術後は一般に血液凝固能が亢進するおそれがあるので観察を十分に行うこと。］

• 高血圧症の患者［本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわれることがある。］

• 薬物過敏症の既往歴のある患者

• アレルギー素因のある患者

• 脳室内出血及び脳実質内出血を有する未熟児［本剤投与により脳内出血を増悪する可能性がある。］

適用上の注意

• ＜シリンジ＞

  • 投与時

    • 本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。

    • 注射筒先端のゴムキャップを外した後は速やかに使用し、使用後は廃棄すること。

• ＜アンプル＞

  • 調製時

    • 本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。

    • 本剤はワンポイントカットアンプルであるが、アンプルカット部分をエタノール綿等で清拭してから、カットすることが望ましい。

その他の注意

• 未熟児貧血患児に対する本剤の増量の判断は、出生体重、在胎期間を考慮し、貧血によると考えられる臨床症状、合併症、急激なヘモグロビン濃度の低下等に十分留意し行うこと。
  なお、前期第II相試験において、本剤1回400国際単位（IU）/kgの週2回皮下投与の使用経験がある。（「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「臨床成績5.」の項参照）

• エリスロポエチン製剤の投与において、未熟児網膜症との関連性は認められていないが、基礎研究において、エリスロポエチンによる血管新生作用が認められ、未熟児網膜症への影響を示唆する報告がある。

• 心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を14g/dL（ヘマトクリット値42％）に維持した群注5）では、10g/dL（ヘマトクリット値30％）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある。

• 保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を13.5g/dLに設定した患者注5）では、11.3g/dLに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある。

• 2型糖尿病で腎性貧血を合併している保存期慢性腎臓病患者において、目標ヘモグロビン濃度を13.0g/dLに設定して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者注5）とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が9.0g/dLを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある。

• がん化学療法又は放射線療法による貧血患者注5）に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間の短縮が認められたとの報告がある。

• 放射線療法による貧血患者注5）に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は局所再発のリスクが増加したとの報告がある。

• プラセボを投与されたがん化学療法による貧血患者注5）に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある。

• がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血患者注5）に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験において、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある。

• 注5）これらの患者への投与は、本邦では承認外である。

副作用発現状況の概要

• 透析施行中の腎性貧血

  • 静脈内投与

    総症例5,401例中544例（10.1％）731件に副作用が認められた。主な副作用は、血圧上昇（高血圧・高血圧悪化）353件（6.5％）、頭痛141件（2.6％）であり、その他AST（GOT）、ALT（GPT）上昇等の肝機能異常44件（0.8％）、そう痒感（症）21件（0.4％）等であった。（凍結乾燥製剤1500、3000静脈内投与の再審査終了時：1996.12及びシリンジ製剤750、1500、3000承認時：2000.2）

• 連続携行式腹膜灌流（CAPD）施行中の腎性貧血

  • 皮下投与

    総症例361例中18例（5.0％）22件に副作用が認められた。主な副作用は、血圧上昇（高血圧）13件（3.6％）、嘔気、AST（GOT）上昇、全身倦怠感各2件（0.6％）等であった。（皮下投与の再審査終了時：2008.6）

• 透析導入前の腎性貧血

  • 静脈内投与

    総症例1,521例中108例（7.1％）142件に副作用が認められた。主な副作用は、血圧上昇（高血圧・高血圧悪化）40件（2.6％）、AST（GOT）、ALT（GPT）上昇等の肝機能異常36件（2.4％）、頭痛11件（0.7％）等であった。（シリンジ製剤750、1500、3000承認時：2000.2及び凍結乾燥製剤750、1500、3000、6000静脈内投与の再審査終了時：2004.3）

  • 皮下投与

    総症例1,914例中87例（4.6％）111件に副作用が認められた。主な副作用は、血圧上昇（高血圧・高血圧悪化）46件（2.4％）、血清カリウムの上昇（高カリウム血症を含む）6件（0.3％）、LDH、クレアチニン上昇各5件（0.3％）等であった。（皮下投与の再審査終了時：2008.6）

• 貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血

  • 静脈内投与

    総症例1,673例中73例（4.4％）102件に副作用が認められた。主な副作用は、AST（GOT）、ALT（GPT）上昇等の肝機能異常40件（2.4％）、ほてり（体熱感）9件（0.5％）等であった。（凍結乾燥製剤1500、3000、6000静脈内投与の再審査終了時：2004.3）

• 未熟児貧血

  • 皮下投与

    承認時までの試験の総症例131例中13例（9.9％）14件に副作用が認められた。主な副作用は、AST（GOT）、ALT（GPT）上昇等の肝機能異常5件（3.8％）、血小板増多2件（1.5％）、好酸球増多2件（1.5％）等であった。（効能追加時：2006.4）
    製造販売後の調査300例中57例（19.0％）62件に副作用が認められた。主な副作用は、血小板増多8件（2.7％）、好酸球増多3件（1.0％）等であった。（再審査終了時：2013.4）

• 「重大な副作用」及び「その他の副作用」の発現頻度は、未熟児貧血の効能・効果追加時までの臨床試験及び製造販売後における使用成績調査、特定使用成績調査の結果を合わせて算出した。

重大な副作用及び副作用用語