エンブレル皮下注25mgペン0.5mL 他

重要な基本的注意

• 8.1　本剤は、細胞性免疫反応を調整するTNFの生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主側防御に影響を及ぼすことがある。そのため、本剤の投与に際しては、十分な観察を行い感染症の発現や増悪に注意すること。他の生物製剤との切替えの際も注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。［1.1、1.2、2.1-2.3、9.1.1-9.1.4、11.1.1、11.1.2参照］

• 8.2　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。［1.1、1.2.2、2.3、9.1.1-9.1.3、11.1.2参照］

• 8.3　本剤を含む抗TNF製剤投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［1.1、9.1.4参照］

• 8.4　本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。［9.5.2、15.1.3参照］

• 8.5　本剤を含む抗TNF療法において、新たな自己抗体の発現が報告されている。［11.1.7、15.1.2参照］

• 8.6　本剤投与時には、注射部位に紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等の注射部位反応あるいは注射部位出血等が多数認められているので、本剤を慎重に投与するとともに、発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。［14.2.3参照］

• 8.7　患者に対し、本剤投与中に血液障害や感染症を疑う症状（発熱の持続、咽頭痛、挫傷、蒼白等）があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。このような患者には、速やかに血液検査等を実施すること。［1.1、1.2、2.1-2.3、9.1.1-9.1.4、9.1.6、11.1.1、11.1.2、11.1.4、15.1.6参照］

• 8.8　臨床試験及びその後5年間の長期試験で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている。一般に、慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合、感染症や悪性リンパ腫の発現の危険性が高まることが報告されている。また、本剤を含む抗TNF製剤を使用した小児や若年成人においても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤に起因するか明らかでないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること。［1.1、1.2、15.1.8-15.1.10参照］

• 8.9　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。自己投与を適用する場合は、使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供すること。

• 8.10　本剤投与により乾癬が発現又は悪化することが報告されている。重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　感染症（敗血症又はそのリスクを有する患者、重篤な感染症及び活動性結核を除く）の患者又は感染症が疑われる患者［1.1、1.2.1、2.1-2.3、8.1、8.2、8.7、11.1.1、11.1.2、15.1.6参照］

  • 9.1.2　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者［1.1、1.2.2、2.3、8.1、8.2、8.7、11.1.2参照］

    • (1)結核の既感染者では、問診及び胸部レントゲン検査等を定期的に行う（投与開始後2ヵ月間は可能な限り1ヵ月に1回、以降は適宜必要に応じて）など、結核症状の発現に十分注意すること。結核を活動化させるおそれがある。

    • (2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。

      • ・胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

      • ・結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

      • ・インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

      • ・結核患者との濃厚接触歴を有する患者

  • 9.1.3　易感染性の状態にある患者

    • 感染症を誘発するおそれがある。［1.1、1.2、2.1-2.3、8.1、8.2、8.7、11.1.1、11.1.2参照］

  • 9.1.4　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

    • 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を含む抗TNF製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、これらの報告の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した患者に起きている。［1.1、8.1、8.3、8.7参照］

  • 9.1.5　脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者［1.1、1.3、2.5、11.1.5参照］

    • (1)脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと。脱髄疾患発現のおそれがある。

    • (2)脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること。脱髄疾患発現のおそれがある。

  • 9.1.6　重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往を有する患者

    • 症状が悪化するおそれがある。［8.7、11.1.4参照］

  • 9.1.7　間質性肺炎の既往歴のある患者

    • 定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。［11.1.6参照］

  • 9.1.8　ラテックス過敏症の既往歴あるいは可能性のある患者

    • 過敏反応がおこることがあるので発現に注意すること。本剤の注射針のキャップは、ラテックスを含有している。

• 9.5　妊婦

  • 9.5.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。

  • 9.5.2　妊娠中に本剤を投与した患者からの出生児においては、生ワクチン接種時などには感染に注意すること。本剤は胎盤通過性があり、出生児の血清から本剤が検出されたとの報告があり、感染症発現のリスクが否定できない。［8.4参照］

• 9.6　授乳婦

  • 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

• 9.7　小児等

  • 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

適用上の注意

• 14.1　薬剤調製時の注意

  • 14.1.1　投与約15〜30分前に室温に戻しておくこと。室温に戻るまでは、本剤ペン先端部のキャップを外さないこと。

  • 14.1.2　投与前に、内容物を目視により確認すること。本剤は、白色の蛋白微粒子を認めることがあるが、本剤の投与にあたっては問題ない。なお、着色異物又は変色が認められる場合は、使用しないこと。

• 14.2　薬剤投与時の注意

  • 14.2.1　本剤は、1回の投与量が25mg又は50mgの患者にのみ投与すること。

  • 14.2.2　本剤は、1回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。

  • 14.2.3　注射部位反応（紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等）が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること。注射部位を大腿部、腹部、上腕部等に求め、順序良く移動し、短期間に同一部位への反復注射は行わないこと。新注射部位は、前回の注射部位から少なくとも3cm離すこと。［8.6参照］

  • 14.2.4　皮膚が敏感なところ、挫傷のあるところ、発赤又は硬結しているところへの注射は避けること。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1　本剤の臨床試験は、国内では52週間（長期試験の投与期間3〜112週の中央値）まで、海外では5年間までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。

  • 15.1.2　比較臨床試験において、抗核抗体陽性化（≧1：40）、抗dsDNA抗体陽性化及び抗カルジオリピン抗体陽性化が認められた本剤投与患者の割合は、プラセボ群と比較して増加した。また、リウマトイド因子陽性の関節リウマチ患者を含めて、臨床症状発現及び生検により、亜急性皮膚ループス又は円板状ループスにみられる発疹及びループス様症候群を伴う新たな自己抗体を発現した患者が報告されている。［8.5、11.1.7参照］

  • 15.1.3　海外において、本剤投与中の乾癬性関節炎患者では、肺炎球菌多糖体ワクチンに対して有効なB細胞免疫応答を得ることができたとの報告がある。しかし本剤を投与していない患者と比較すると、全体的にみて抗体価がやや低く、抗体価が2倍に達した患者は少なかった。この臨床的意義は不明である。［8.4参照］

  • 15.1.4　本邦において、本剤と他の抗リウマチ薬との併用について、有効性及び安全性は確立されていない。

  • 15.1.5　手術前後の本剤の投与について、安全性は確立されていない。

  • 15.1.6　海外で敗血症性ショックの患者141例を対象に、プラセボ又は本剤0.15、0.45、1.5mg/kgを単回静脈内投与するプラセボ対照無作為二重盲検試験が実施された。それによると、本剤の投与では疾患の進行を妨げることができず、本剤投与群で用量の増加に伴い死亡率の上昇がみられた。主要評価項目である28日間死亡率は、プラセボ群で30％（10／33例）、本剤0.15mg/kg群で30％（9／30例）、0.45mg/kg群で48％（14／29例）、1.5mg/kg群で53％（26／49例）であった。［1.1、1.2.1、2.1、8.7、9.1.1、11.1.1参照］

  • 15.1.7　海外でうっ血性心不全患者（NYHA心機能分類II〜IV）を対象とした2つのプラセボ対照無作為二重盲検試験が実施されたが、いずれも有効性が認められないことから早期に中止された（追跡期間中の中央値はそれぞれ、12.7ヵ月、5.7ヵ月であった）。最初の試験では、本剤25mg週2回群（308例）及び本剤25mg週3回群（308例）のいずれも、プラセボ群（309例）と比較して心不全の悪化及び死亡率が高い傾向にあった。
    投与後24週の心不全の悪化は、本剤25mg週2回群が89例（29％）、25mg週3回群が83例（27％）、プラセボ群が62例（20％）であった。また最終死亡例数は、本剤25mg週2回群が55例（18％）、25mg週3回群61例（20％）、プラセボ群が44例（14％）であった。2番目の試験では、1123例が本剤25mg週1回群、本剤25mg週2回群、又はプラセボ投与群のいずれかに割り付けられたが、心不全の悪化及び死亡において、本剤投与群とプラセボ群の間で差はみられなかった。
    なお、他の抗TNF療法においては、心不全症状の悪化及び死亡が、プラセボ群よりも高率に認められたとの報告がある。［2.6、11.1.12参照］

  • 15.1.8　米国におけるDMARD無効関節リウマチ患者を対象とした長期試験での5年間の安全性報告において、本剤を投与した783例のうち、悪性リンパ腫、乳癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫等が26例、非黒色腫皮膚癌が15例報告されている。［1.1、8.8参照］

  • 15.1.9　悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌は除く）

    • 本剤投与と悪性腫瘍発現との関連性を検討するため、実際に悪性腫瘍が観察された例数と一般集団の大規模データベースから推定した予測例数を表1に示した。これらの予測例数は、症例毎の性、年齢をもとにNational Cancer Institute SEER（Surveillance,Epidemiology,and End Results）データベース（SEER1992〜1999年；2002年4月版）から推定した値を用いた。その結果、本剤投与群での非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の観察例数は、予測例数23.594例に対し26例であり、そのうち悪性リンパ腫の観察例数は、予測例数0.914例に対し5例であった。一方、プラセボ投与群における悪性腫瘍及び悪性リンパ腫の観察例数は、それぞれ予測例数0.259例、0.010例に対して0例であった（外国人データ）。［1.1、8.8参照］

      • 表1　悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の観察例数及び予測例数

        a）長期試験移行前の臨床試験におけるプラセボ投与患者を対象とした。 b）メトトレキサート併用例を含む。

        	プラセボ投与群注a，b）			エンブレル投与群b）
        	全例の追跡期間（人・年）	悪性腫瘍		全例の追跡期間（人・年）	悪性腫瘍
        		観察例数	予測例数		観察例数	予測例数
        悪性リンパ腫	41	0	0.010	2855	5	0.914
        悪性リンパ腫以外	41	0	0.249	2855	21	22.680
        悪性腫瘍合計	41	0	0.259	2855	26	23.594

  • 15.1.10　非黒色腫皮膚癌

    • 本剤投与と非黒色腫皮膚癌発現との関連性を検討するため、実際にこれらの癌が観察された例数と一般集団のデータから推定した予測例数を表2に示した。これらの予測例数は、症例毎の性、年齢をもとに参照データから推定した値を用いた。
      なお参照データは、非黒色腫皮膚癌がNational Cancer Institute SEERデータベースに含まれていないため、Southeastern Arizona Skin Cancer Registry（Harris et al,2001）のデータを使用した。
      その結果、本剤投与群での非黒色腫皮膚癌の観察例数は、予測例数41.745例に対し、15例（皮膚扁平上皮癌4例、基底細胞癌11例）であった。一方、プラセボ投与群における非黒色腫皮膚癌の観察例数は、予測例数0.573例に対し、0例であった（外国人データ）。［1.1、8.8参照］

      • 表2　非黒色腫皮膚癌の観察例数及び予測例数

        a）長期試験移行前の臨床試験におけるプラセボ投与患者を対象とした。 b）メトトレキサート併用例を含む。

        	プラセボ投与群注a，b）			エンブレル投与群b）
        	全例の追跡期間（人・年）	悪性腫瘍		全例の追跡期間（人・年）	悪性腫瘍
        		観察例数	予測例数		観察例数	予測例数
        皮膚扁平上皮癌	41	0	0.107	2618	4	8.221
        基底細胞癌	41	0	0.466	2618	11	33.524
        非黒色腫皮膚癌合計	41	0	0.573	2618	15	41.745

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 本剤をマウス、ラット等のげっ歯類に投与すると、中和抗体陽性化と薬理学的活性の消失が認められ、十分な曝露量が得られない。このため、がん原性試験は実施されていない。

取扱上の注意

• 光曝露を避けるため、本剤は外箱に入れて保存すること。
  また、外箱開封後も光を遮り保存すること。凍結を避けること。

併用注意

重大な副作用及び副作用用語