ブフェニール錠500mg 他

重要な基本的注意

• ＜効能共通＞

  • 8.1　本剤はナトリウム含量が高いため、うっ血性心不全、腎不全、浮腫を伴うナトリウム貯留が認められる患者に投与する場合は注意すること。（500mg錠1錠あたり62mg、顆粒剤1gあたり116mgのナトリウムを含有する）［9.1.1、9.2.1参照］

  • 8.2　主代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの腎排泄はカリウムの尿中消失を誘発するおそれがあるため、本剤投与中は血清中カリウム濃度をモニタリングすること。［9.2.2参照］

  • 8.3　本剤投与及び栄養管理により血漿中アミノ酸濃度が低下する可能性があるため、アルギニン濃度、分岐鎖アミノ酸濃度及び血清中蛋白濃度を基準範囲内に維持すること。

  • 8.4　本剤の代謝物であるフェニル酢酸の血中濃度の上昇により、神経学的事象（嘔吐、悪心、頭痛、傾眠、錯乱等）が生じるおそれがある。血中アンモニア濃度の高値を伴わずに神経学的事象を認めた場合には、血中フェニル酢酸濃度を高値と疑い、本剤を減量する等、適切な処置を行うこと。［9.3.1参照］

• ＜尿素サイクル異常症＞

  • 8.5　血中アンモニア濃度、血漿中グルタミン濃度等を測定し、治療効果を確認すること。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　うっ血性心不全、浮腫を伴うナトリウム貯留が認められる患者

    • 疾患を増悪させるおそれがある。［8.1参照］

  • 9.1.2　先天性のβ酸化異常を有する患者

    • 代謝遅延により、血漿中のフェニル酪酸濃度が上昇するおそれがある。

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　腎不全患者

    • 疾患を増悪させるおそれがある。［8.1参照］

  • 9.2.2　腎機能障害を有する患者

    • 主代謝物であるフェニルアセチルグルタミンは主に腎臓から排泄されるため、蓄積するおそれがある。［8.2参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　肝機能障害を有する患者

    • 神経学的事象の発現の有無や血中アンモニア濃度等、患者の状態を慎重に観察し、本剤の投与量を調節すること。肝臓におけるフェニル酢酸からフェニルアセチルグルタミンへの代謝能の低下により、血中フェニル酢酸濃度が上昇するおそれがある。［8.4、16.6.1参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠ラットにフェニル酪酸のプロドラッグであるフェニル酪酸グリセロール（フェニル酪酸は本剤の遊離酸）を投与したとき、胎児に尾の異常が認められた。［15.2.2参照］

• 9.6　授乳婦

  • 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 9.7　小児等

  • ＜進行性家族性肝内胆汁うっ滞症1型及び2型＞

    • 新生児は臨床試験には組み入れられていない。

過量投与

• 13.1　症状

  • 尿素サイクル異常症患者の5ヶ月齢の男児に偶発的に10g（1370mg/kg）を単回投与。下痢、神経過敏症、代謝性アシドーシスを呈し、対症療法を施した後48時間以内に回復した。

• 13.2　処置

  • 薬の投与を中止する。血液透析あるいは腹膜透析が有用であると考えられる。

適用上の注意

• 14.1　薬剤調製時の注意

  • ＜製剤共通＞

    • 14.1.1　グラシン紙等水分透過性の高い包材に分包して投薬する場合には、気密性の高い容器に入れるなどして湿気を避けて保存すること。［20.参照］

  • ＜ブフェニール錠500mg＞

    • 14.1.2　通常の錠剤に比べて柔らかいため自動分包機に適さない。

  • ＜ブフェニール顆粒94％＞

    • 14.1.3　顆粒剤を液体と混合すると、フェニル酪酸ナトリウムのみが溶け（水10mLに5g）、添加剤は溶けない。

• 14.2　薬剤交付時の注意

  • ＜ブフェニール顆粒94％＞

  • ＜尿素サイクル異常症＞

    • 14.2.1　顆粒剤服用時は、食物（固形、液状どちらでも良い）と混合して投与するのが望ましい。

その他の注意

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　ラットを用いた2年間がん原性試験において、フェニル酪酸グリセロール（本剤の遊離酸であるフェニル酪酸のプロドラッグ）を雄に0.65g/kg又は雌に0.9g/kg（ヒトにフェニル酪酸グリセロールの臨床用量を投与したとき、フェニル酪酸の曝露量の約0.3倍（雄）及び約0.7倍（雌）、並びにフェニル酢酸の曝露量の約8.9倍（雄）及び約15.9倍（雌）に相当する用量）を経口投与したとき、副腎皮質、膵臓、甲状腺及び子宮における腫瘍発生率の上昇が認められた。

  • 15.2.2　幼若ラットを用いた反復投与毒性試験において、生後2日から妊娠20日目までフェニル酪酸グリセロール1.2g/kg（ヒトにフェニル酪酸グリセロールの臨床用量を投与したときのフェニル酪酸及びフェニル酢酸の曝露量の、それぞれ約0.8倍及び約19.0倍に相当する用量）を経口投与したとき、胎児に尾の異常が認められた。また、ラットを用いた胚・胎児発生試験において、フェニル酪酸グリセロール0.65g/kg（ヒトにフェニル酪酸グリセロールの臨床用量を投与したときのフェニル酪酸及びフェニル酢酸の曝露量の、それぞれ約1.0倍及び約10.4倍に相当する用量）を妊娠7〜17日目に経口投与したときにも、胎児に尾の異常が認められた。［9.5参照］

  • 15.2.3　ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において、フェニル酪酸グリセロール1.2g/kg（ヒトにフェニル酪酸グリセロールの臨床用量を投与したときのフェニル酪酸及びフェニル酢酸の曝露量の、それぞれ約0.4倍及び約6.0倍に相当する用量）を経口投与した雄ラットと交配した、無処置の雌ラット及びフェニル酪酸グリセロール1.2g/kgを交配15日前から妊娠7日目まで経口投与した雌ラットのいずれにおいても、生存胚数低値及び死亡胚数高値が認められた。

  • 15.2.4　妊娠ラットにフェニル酪酸の活性代謝物であるフェニル酢酸の胎児及び新生児への影響を検討した結果、フェニル酢酸非抱合体（フェニル酢酸及びフェニルアセチルCoA）の血漿中濃度が0.5μmol/mLを上回った群では、妊娠9〜20日の12日間持続皮下投与したとき、自然流産及び新生児の早期死亡がみられた。血漿中濃度を0.25〜0.45μmol/mLに維持した群では、ほぼ全ての新生児が生存したが、体重及び大脳半球重量は通常より有意に低く（いずれもp＜0.001）、全ての同腹児に学習障害がみられた。一方、2日齢のラットにフェニル酢酸を20日間投与した後では、17％の体重減少が認められ、成長の遅延がみられた。

取扱上の注意

• 無包装開放状態で吸湿することが認められているため、開栓後は防湿に留意すること。［14.1.1参照］

相互作用序文

• 本剤はCYP3Aに対する誘導作用を有する。

薬物代謝酵素用語

併用注意