重要な基本的注意

• ＜効能共通＞

  • 8.1

    　本剤は，肺高血圧の治療に十分な経験を持つ医師が使用すること。投与に際しては緊急時に十分な措置ができる医療機関で行うこと。

  • 8.2

    　本剤の効果を最大限に発揮するため，十分な呼吸循環管理等を行うこと。

  • 8.3

    　離脱の際には，吸気中NO濃度，吸気中NO

    ₂

    濃度，PaO

    ₂

    ，血中メトヘモグロビン（MetHb）濃度等のモニタリング項目の他評価を参考にすること。［7.7参照］

• ＜新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善＞

  • 8.4

    　離脱の際には，心エコー検査による右−左シャント消失の確認等，血行動態の評価も参考にすること。［7.7参照］

  • 8.5

    　本剤の使用によっても酸素化の改善が認められない場合は，体外式膜型人工肺（ECMO）等の救命療法を考慮すること。

• ＜心臓手術の周術期における肺高血圧の改善＞

  • 8.6

    　本剤による治療は，循環動態及び酸素化の緻密なモニタリング下で行うこと。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　在胎期間34週未満の患者

    • 脳室内出血，肺出血があらわれることがある。［17.2.1参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

• 9.6　授乳婦

  • 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し，授乳の継続又は中止を検討すること。

• 9.7　小児等

  • ＜新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善＞

    • 国内臨床試験では，出生後21日齢未満（出生後7日未満に吸入開始し，最長14日まで）の新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全について試験が行われた。海外臨床試験では，出生後7日まで（生後96時間以内に開始し，最長96時間又は生後7日までのどちらか早い時期まで）の新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全について，及び出生後17日齢未満（出生後72時間以内に開始し最長14日間）の新生児について試験が行われた。［17.1.1，17.1.2参照］

  • ＜心臓手術の周術期における肺高血圧の改善＞

    • 国内臨床試験では，10歳以下の心臓手術を受ける小児患者について試験が行われた。［17.1.3参照］

• 9.8　高齢者

  • 一般に生理機能が低下している。

過量投与

• 13.1　症状

  • 過量投与により，血中MetHb濃度の増加に伴う血液の酸素運搬能低下及び吸気中NO

    ₂

    濃度の増加により急性の肺損傷をきたすことがある。

適用上の注意

• 14.1　薬剤調製時の注意

  • 14.1.1

    　本剤治療の不慮の中断を避け，適時に交換できるように本剤の容器残圧を表示し，予備の薬剤を用意しておくこと。吸引，患者の搬送及び救急蘇生法などの用手換気でも本剤を使用できるようにしておくこと。

  • 14.1.2

    　NO

    ₂

    の吸入を防ぐため，使用開始時には必ず圧力調整器や一酸化窒素ガス管理システム等の中の空気を本剤で置換すること。圧力調整器や一酸化窒素ガス管理システムの使用にあたっては，それぞれの取扱説明書や添付文書を参照すること。［7.1参照］

  • 14.1.3

    　停電や一酸化窒素ガス管理システムの故障に備え，補助発電機による電力供給や予備の医療機器が利用できるようにしておくこと。［7.1参照］

• 14.2　薬剤投与時の注意

  • 14.2.1

    　バルブの開閉は静かに行い，使用時は全開にすること。バルブを全開にして使用しない場合，本剤消費に伴い供給圧が低下し，ボンベ残量が十分であっても本剤の供給が停止することがある。

  • 14.2.2

    　本剤は，吸気中NO濃度，吸気中NO

    ₂

    濃度，PaO

    ₂

    ，血中MetHb濃度をモニターしながら投与すること。

  • 14.2.3

    　血中MetHb濃度は，本剤吸入開始後1時間以内に測定し，以降12時間以内は頻回に測定すること。また，24時間以降は少なくとも1日毎に測定すること。

  • 14.2.4

    　本剤の吸入濃度は吸気回路の患者近位で測定すること。吸気中NO

    ₂

    濃度及び吸気中酸素濃度についても同じ場所でアラームがついたモニタリング装置を用いて測定すること。［7.1参照］

  • 14.2.5

    　血中MetHb濃度が2.5％を超える場合は，本剤吸入濃度の減量又は投与を中止すること。その後も改善がみられない場合には，必要に応じてビタミンC，メチレンブルー又は輸血で対処すること。

  • 14.2.6

    　吸気中NO

    ₂

    濃度は，可能な限り定常状態において0.5ppm未満を維持すること。濃度が0.5ppmを超えた場合は，一酸化窒素ガス管理システムを点検し，原因を精査すること。可能であれば本剤又はFiO

    ₂

    を減量すること。［7.1参照］

  • 14.2.7

    　本剤使用中の医療従事者へのNO及びNO

    ₂

    曝露について試験が行われ，NO及びNO

    ₂

    曝露は短時間かつ米国の労働安全衛生局（OSHA）等の基準値より十分に低かったと報告されているが

    ，本剤投与中室内の換気には十分に注意すること。

  • 14.2.8

    　医療従事者が本剤に曝露すると，胸部不快感，めまい，のどの渇き，呼吸困難，頭痛があらわれることがある。

  • 14.2.9

    　容器からガス漏れのある場合は直ちにバルブを閉じてガスの使用を中止すること。

  • 14.2.10

    　安全弁からのガス噴出の場合は，通風の良い安全な場所に容器を移動すること。

• 14.3　薬剤投与後の注意

  • 使用後はバルブを閉じ，アウトレットキャップをつけること。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 生後4週から18歳までの特発性肺動脈性肺高血圧症，心筋症，先天性心疾患の患者を対象とした海外臨床試験において，左心不全の既往のある患者では，肺水腫等を伴う心不全が発症するおそれがあると報告されている。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1

    　ウサギを対象とした試験で，出血時間の延長が報告されている

    。ヒト成人を対象とした試験では一貫したデータが得られておらず

    ，新生児遷延性肺高血圧症におけるプラセボ対照二重盲検比較試験では，出血性合併症が増加することはなかった

    。

  • 15.2.2

    　細菌を用いた復帰突然変異試験では，5,000ppmで有意な復帰変異体数の増加がみられ

    ，チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いた染色体異常試験では1,650ppm以上で染色体異常誘発性（構造的染色体異常）を示した

    。また，マウスリンフォーマTK試験では，4.23mM（2,062ppm）以上で濃度依存性のある突然変異頻度の増加がみられた

    。

取扱上の注意

• 本剤は，高圧ガスの状態で充てんされているので，高圧ガス保安法に則り下記のことに注意すること。

  • 20.1　取扱い時の注意

    • 20.1.1

      　容器は転落・転倒，打撃などの衝撃を与えないよう静かに取扱うこと。

    • 20.1.2

      　本剤の有効成分であるNOは空気中の酸素と結合し，人体に有害なNO

      ₂

      に変化するため，本剤の使用及び保管に際しては換気等に十分注意すること。

    • 20.1.3

      　本剤を他の医療用ガスの代わりに使用しないこと。

    • 20.1.4

      　容器が転落，転倒しないようロープ等で固定して使用すること。

    • 20.1.5

      　容器の授受に際しては，あらかじめ容器を管理する者を定め，その者が立会い，容器の記号番号による管理を行うこと。

    • 20.1.6

      　使用に当たっては，ラベル等により本剤であることを確かめること。

    • 20.1.7

      　使用に先立って，ガス漏れ，その他異常のないことを確認すること。

    • 20.1.8

      　NOに適した材質の圧力調整器を使用すること。

    • 20.1.9

      　バルブ，圧力調整器，一酸化窒素ガス管理システム，呼吸器の回路等，本剤と接触する部分に油脂類，または塵埃等の付着がないことを確かめること。

    • 20.1.10

      　パッキン類は所定のものを使用すること。

    • 20.1.11

      　パッキン等を破損する恐れがあるため，バルブや継ぎ手を工具等で締めないこと。

  • 20.2　保管（貯蔵）時の注意

    • 20.2.1

      　容器は，「高圧ガス容器置場」であることを明示した所定の場所に，充填容器と空容器に区別し，直立させ，固定して保管すること。

    • 20.2.2

      　容器は，直射日光を避け，通風・換気のよいところに貯蔵し，常に40℃以下に保つこと。

    • 20.2.3

      　容器置場には作業に必要な用具以外のものは置かないこと。

    • 20.2.4

      　容器置場には関係者以外の立ち入りを禁止すること。

    • 20.2.5

      　容器は湿気水滴等による腐食を防止する措置を講じること。

    • 20.2.6

      　バルブは損傷を防止する措置を講じること。

    • 20.2.7

      　使用済みの容器は販売業者が回収するため廃棄しないこと。

  • 20.3　搬送時の注意

    • 容器は，直射日光を避け40℃以下に保ち，固定して安全に運搬すること。

併用注意

重大な副作用及び副作用用語