重要な基本的注意

• 8.1

  　外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期使用を行わないこと。［15.1.2参照］

• 8.2

  　使用前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診（子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚の測定を含む）を行い、使用開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行うこと。［2.1-2.3、2.9、9.1.1-9.1.3参照］

• 8.3

  　本剤を使用しても効果が認められない場合には、本剤の使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　子宮筋腫を有する患者

    • 子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。［8.2参照］

  • 9.1.2　子宮内膜症のある患者

    • 症状が増悪するおそれがある。［8.2参照］

  • 9.1.3　乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

    • 症状が増悪するおそれがある。［8.2参照］

  • 9.1.4　高血圧、心疾患のある患者又はその既往歴のある患者

    • 体液貯留をきたし、これらの疾患を悪化させるおそれがある。

  • 9.1.5　糖尿病の患者

    • 十分管理を行いながら使用すること。耐糖能を低下させるおそれがある。

  • 9.1.6　片頭痛、てんかんのある患者

    • 症状が増悪するおそれがある。

  • 9.1.7　術前又は長期臥床状態の患者

    • 血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。［11.1.2参照］

  • 9.1.8　全身性エリテマトーデスの患者

    • 症状が増悪するおそれがある。

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　腎疾患のある患者又はその既往歴のある患者

    • 体液貯留をきたし、疾患を悪化させるおそれがある。

• 9.3　肝機能障害患者

  • 9.3.1　重篤な肝障害のある患者

    • 使用しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。［2.8参照］

  • 9.3.2　肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

    • 症状が増悪するおそれがある。

• 9.5　妊婦

  • 9.5.1

    　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないこと。卵胞ホルモン剤であるジエチルスチルベストロールを妊娠動物（マウス）あるいは妊婦に投与したとき、出生児に生殖器系臓器の異常が報告されている。エストラジオールのヒトにおける催奇形性の報告はないが、妊娠動物（ラット）への投与によって児の生殖器系臓器に異常が起こることが報告されている。ヒトにおいて、妊娠中の女性ホルモン剤（経口避妊薬等）投与によって児の先天性異常（先天性心臓奇形及び四肢欠損症）のリスク増加の報告がある。黄体ホルモン剤を妊娠初期・中期に投与した場合、女子胎児の外性器の男性化又は男子胎児の女性化が起こることがある。黄体ホルモン剤の使用と先天異常児出産との因果関係はいまだ確立されたものではないが、心臓・四肢等の先天異常児を出産した母親では、対照群に比して妊娠初期に黄体又は黄体・卵胞ホルモン剤を使用していた率に有意差があるとする疫学調査の結果が報告されている。［2.7参照］

  • 9.5.2

    　卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の癌性変性を示唆する結果が報告されている

    。新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変性を認めたとの報告がある

    。

• 9.6　授乳婦

  • 使用しないこと。乳汁中に移行する可能性がある。［2.7参照］

• 9.8　高齢者

  • 患者の状態を観察しながら慎重に使用すること。一般に生理機能が低下している。

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • 14.1.1　貼付部位

    • (1)衣服との摩擦ではがれるおそれがあるため、ベルトラインを避け下腹部の滑らかな部分に貼付すること。また、乳房には貼付しないこと。

    • (2)創傷面又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位は避けて貼付すること。

    • (3)皮膚刺激を避けるため、毎回、貼付部位を変えることが望ましい。［14.1.2(3)参照］

  • 14.1.2　貼付時

    • (1)貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと。［14.1.2(3)参照］

    • (2)開封後速やかに貼付すること。

    • (3)貼付後に本剤がはがれた場合、再貼付又は必要に応じて新しいものを使用すること。［14.1.1(3)、14.1.2(1)参照］

    • (4)本剤を半分などに切って使用しないこと。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1　ホルモン補充療法（HRT）と子宮内膜癌の危険性

    • 卵胞ホルモン剤を長期間（約1年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（1〜5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して0.8倍）との疫学調査の結果が報告されている。

  • 15.1.2　HRTと乳癌の危険性

    • (1)米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験〔Women's Health Initiative（WHI）試験〕の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある。［8.1参照］

    • (2)英国における疫学調査〔Million Women Study（MWS）〕の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1〜4年：1.74倍、5〜9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある。［8.1参照］

  • 15.1.3　HRTと冠動脈性心疾患の危険性

    • 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある。［2.5参照］

  • 15.1.4　HRTと脳卒中の危険性

    • 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある。［2.5参照］

  • 15.1.5　HRTと認知症の危険性

    • 米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験〔WHI Memory Study（WHIMS）〕の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある。

  • 15.1.6　HRTと卵巣癌の危険性

    • (1)卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている。

    • (2)米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある。

  • 15.1.7　HRTと胆嚢疾患の危険性

    • 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある。

  • 15.1.8

    　黄体・卵胞ホルモン配合剤の長期服用により肝腫瘍が発生したとの報告がある。また、腫瘍の破裂により腹腔内出血を起こす可能性がある。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 実験動物にエストロゲンを皮下投与（埋め込み投与を含む）したとき、マウスにおけるリンパ系腫瘍、ラットの下垂体腺腫及びハムスターにおいては腎腫瘍の発生が報告されている。

併用注意

重大な副作用及び副作用用語