重要な基本的注意

• 8.1

  　重篤な副作用が起こることがあるので、投与初期は1〜2週間ごとを目安に、その後も頻回に臨床検査（血液検査、肝機能、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれることがあるので、投与は慎重に行うこと。［7.1、9.1.1、9.2、9.3、11.1.1-11.1.4参照］

• 8.2

  　感染症、出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。投与初期は1〜2週間ごとを目安に、その後も頻回に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.2、9.1.3、11.1.1、11.1.5参照］

• 8.3

  　本剤投与中に水痘又は帯状疱疹に感染すると、致命的な経過をたどることがあるので、次の注意が必要である。［9.1.4参照］

  • 8.3.1

    　本剤投与前に水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種の有無を確認すること。血清中のウイルス抗体価の測定は、既往歴の確認に有用である。

  • 8.3.2

    　水痘又は帯状疱疹の既往のない患者においては、水痘又は帯状疱疹への感染を極力防ぐよう常に十分な配慮と観察を行うこと。感染が疑われる場合や感染した場合には、直ちに受診するよう指導し、免疫グロブリンの投与等の適切な処置を行うこと。

  • 8.3.3

    　水痘又は帯状疱疹の既往や予防接種を受けたことがある患者であっても、本剤投与中は、水痘又は帯状疱疹を発症する可能性があるので留意すること。

• 8.4

  　他の免疫抑制剤と併用する場合には、過度の免疫抑制により感染に対する感受性の上昇、悪性リンパ腫及び他の悪性腫瘍が発現する可能性があるので、有効最低限の免疫抑制を維持するなど十分注意すること。また、非ホジキンリンパ腫及びカポジ肉腫は免疫抑制剤の減量若しくは投与中止により、退行（退縮）するとの報告がある

  。［11.1.4、11.1.5、15.1.6参照］

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　骨髄機能抑制のある患者

    • 骨髄機能を更に抑制するおそれがある。［8.1、11.1.1参照］

  • 9.1.2　感染症を合併している患者

    • 免疫能を低下させ、感染症を増悪させるおそれがある。［8.2、11.1.5参照］

  • 9.1.3　出血性素因のある患者

    • 骨髄機能を抑制し、出血傾向を増悪させるおそれがある。［8.2、11.1.1参照］

  • 9.1.4　水痘患者

    • 致命的な全身症状があらわれるおそれがある。［8.3、11.1.5参照］

  • 9.1.5　肝炎ウイルスキャリアの患者

    • 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。［11.1.5参照］

  • 9.1.6　Nudix hydrolase 15（NUDT15）Arg139Cys遺伝子多型を有する患者

    • 本剤投与後に白血球減少等の発現の可能性が高くなるとの報告があるので、他の薬剤の使用を考慮する等、投与には十分に注意すること。［15.1.3参照］

• 9.2　腎機能障害患者

  • 9.2.1　腎不全のある患者

    • 骨髄機能抑制があらわれるおそれがある。［7.1、8.1参照］

• 9.3　肝機能障害患者

  • 肝機能障害又は肝炎の病歴のある患者では肝機能障害の発現・増悪又は骨髄機能抑制があらわれるおそれがある。［7.1、8.1参照］

• 9.4　生殖能を有する者

  • 9.4.1

    　妊娠する可能性のある女性には、本剤が有するリスクを説明すること。可能な限り、投与期間中の妊娠を避けさせることが望ましい。ヒトで胎盤を通過することが報告されている

    。リンパ球に染色体異常を有する児が出生したとの症例報告、出生した児で先天奇形、血球数の減少、免疫担当細胞数の減少が認められたとの報告がある

    。本剤を妊娠期間中に投与された女性（特に副腎皮質ステロイドを併用した場合）において、早産及び低出生体重児の出産が報告されている。両親のいずれかへの本剤投与に引き続き、自然流産が発現したという報告もある。また、動物実験（ウサギ、ラット、マウス）で催奇形性が報告されている

    。［9.5参照］

  • 9.4.2

    　パートナーが妊娠する可能性のある男性に投与する場合には、本剤が有するリスクを説明すること。可能な限り、投与期間中はパートナーの妊娠を避けさせることが望ましい。細菌を用いた復帰突然変異試験及びマウス、ラットを用いた小核試験において、遺伝毒性が報告されている

    。

  • 9.4.3

    　生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺及び生殖能に対する影響を考慮すること。［9.5参照］

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［9.4.1、9.4.3参照］

• 9.6　授乳婦

  • 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 9.7　小児等

  • 9.7.1

    　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

  • 9.7.2

    　小児に投与する必要がある場合には、性腺及び生殖能に対する影響を考慮すること。

• 9.8　高齢者

  • 減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

過量投与

• 13.1　徴候・症状

  • 本剤の長期過量投与による骨髄抑制の結果、感染症、咽頭の潰瘍形成、内出血及び出血が発現する。また、本剤7.5gを服用した後、悪心・嘔吐、下痢に引き続き軽度の白血球減少及び軽度の肝機能障害が発現し、回復した症例が報告されている。

• 13.2　治療

  • 胃洗浄・対症療法などの適切な処置を行うこと。その後、頻回に検査を行うなど患者の状態を注意深く観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。なお、本剤は血液透析により一部除去可能ではあるが（8時間の血液透析により約43％除去されることが報告されている）、過量投与に対する血液透析の有用性は不明である。

適用上の注意

• 14.1　薬剤交付時の注意

  • PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1

    　長波の紫外線と相乗的に作用して染色体異常をおこすとの報告がある

    。免疫抑制剤による治療を受けた患者は皮膚癌が発症する可能性が高いため、UVカット素材の衣類の着用やサンスクリーンを使用し、日光の直接照射を避けること

    。

  • 15.1.2

    　肝中心静脈閉塞（症）、結節性再生性過形成等の所見を認めたとの報告がある

    。

  • 15.1.3

    　本剤の代謝に関わる酵素であるNUDT15について、遺伝子多型が報告されており、NUDT15 Arg139Cys遺伝子多型を有する患者では、本剤投与後に白血球減少等の発現の可能性が高くなるとの報告がある

    。なお、日本人でNUDT15 Arg139Cys遺伝子多型をホモ接合体（Cys/Cys）で有する頻度は1％程度、ヘテロ接合体（Arg/Cys、Cys/His）で有する頻度は20％程度との報告がある

    。［9.1.6参照］

  • 15.1.4

    　TPMTが遺伝的に欠損している患者においては、骨髄抑制があらわれやすいとの報告がある。［16.4参照］

  • 15.1.5

    　TPMT活性が遺伝的に欠損している患者にTPMTを阻害する薬剤（アミノサリチル酸誘導体等）と本剤を併用する場合には、骨髄抑制が増強される可能性がある。［10.2参照］

  • 15.1.6

    　本剤の活性代謝物である6-MPと細胞毒性のある薬剤を併用した場合、TPMT活性の低い患者では、二次性白血病や骨髄異形成症候群の発現リスクが上昇するとの報告がある。［8.4、11.1.4参照］

  • 15.1.7

    　副腎皮質ステロイド剤を含む免疫抑制治療を受けている臓器移植患者において大腸炎、憩室炎ならびに腸管穿孔等の重篤な消化器症状の発現が報告されている。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1

    　動物実験で、悪性リンパ腫（ラット

    、マウス）、外耳道において扁平上皮癌（ラット

    ）が発生したとの報告がある。

取扱上の注意

• 開封後は光を避けて保存すること。

併用禁忌

併用注意

重大な副作用及び副作用用語