フォリスチム注50 他

重要な基本的注意

• 本剤は、調節卵巣刺激法及び排卵誘発法に十分な知識及び経験のある医師が使用すること。

• 患者の選択

  本剤の投与開始前に、患者の婦人科的及び内分泌学的検査を十分に行うこと。検査には配偶者の受精能検査も含まれる。また、妊娠初期の患者を除外するために慎重な検査を行うこと。

  • 複数卵胞発育のための調節卵巣刺激に使用する場合

    • 対象患者

      本剤を用いた複数卵胞発育のための調節卵巣刺激は、これ以外の医療行為によっては妊娠成立の見込みがないと判断されるものを対象とすること。卵管性不妊症で薬物療法及び卵管形成術で治癒不可能と思われる患者、乏精子症で他の方法では妊娠不可能と判断される場合、免疫性不妊症、原因不明不妊症などが対象となる。

    • 対象外患者

      妊娠不能な性器奇形、妊娠に不適切な子宮筋腫、原発性卵巣不全又は非性腺内分泌障害（甲状腺、副腎又は下垂体疾患等）が認められる場合は本治療の対象から除外すること。

  • 視床下部−下垂体機能障害に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発に使用する場合

    • 対象患者

      クロミフェンクエン酸塩療法が奏功しない、自発月経を有するか又はプロゲステロン製剤投与により消退出血の認められる第1度無月経、無排卵周期症、多のう胞性卵巣症候群若しくは希発月経の患者に投与すること。

    • 対象外患者

      妊娠不能な性器奇形、妊娠に不適切な子宮筋腫、原発性卵巣不全又は非性腺内分泌障害（甲状腺、副腎又は下垂体疾患等）が認められる場合は本治療の対象から除外すること。
      本剤は黄体形成ホルモンを含有しない製剤であり、黄体形成ホルモンの基礎分泌の認められない患者に対しては無効であるため、これらの患者は本治療の対象から除外すること。また、プロゲステロン製剤投与では反応せず、エストロゲン・プロゲステロン製剤投与により初めて消退出血の認められる第2度無月経の患者では、本剤を単独で用いた場合には低反応が予想されるため、本療法の対象から除外することを考慮すること。

• 多胎妊娠

  性腺刺激ホルモン製剤を用いた不妊治療では多胎妊娠の頻度が高くなる。多胎妊娠は単胎妊娠に比し、流・早産が多いこと、妊娠高血圧症候群などの合併症を起こしやすいこと、低出生体重児出生や奇形等のために周産期死亡率が高いことなどの異常が発生しやすいのでその旨をあらかじめ患者に説明すること（「臨床成績」の項参照）。
  日本産科婦人科学会の調査によると、平成24年度の新鮮胚を用いた体外受精・胚移植の治療成績では、妊娠数14,650例中、多胎妊娠総数は543例で、そのうち双胎が538例及び三胎が5例であり、四胎以上はなかった。
  また、全国60施設における性腺刺激ホルモン製剤を用いた排卵誘発法の調査で、双胎以上の多胎妊娠は、妊娠総数716例中123例（17.2％）で、そのうち、双胎が102例（14.2％）、三胎が18例（2.5％）及び四胎が3例（0.4％）であり、五胎以上はなかったとの報告がある。

• 特に体外受精・胚移植などの生殖補助医療を受ける不妊女性では、子宮外妊娠の可能性が高くなる。超音波断層法による子宮内妊娠の初期確認が重要である。

• 生殖補助医療を受ける女性の流産率は一般女性より高いのでその旨を患者に十分説明すること。

• 生殖補助医療後の先天異常の発生率は、自然受胎後に比べわずかに高いとの報告がある。

• 卵巣過剰刺激

  • 本剤の投与に引き続き、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン製剤を投与した場合、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、次の点に留意し、異常が認められた場合には直ちに本剤及びヒト絨毛性性腺刺激ホルモン製剤の投与を中止すること（「4.副作用（1）重大な副作用1）」の項参照）。

    • 患者の自覚症状の有無

      卵巣過剰刺激症候群発現初期の警告的な徴候として、重度の骨盤痛、悪心及び嘔吐がある。また、卵巣過剰刺激症候群の症例において、腹痛、腹部膨満、悪心、嘔吐、下痢を含む胃腸症状、呼吸困難及び乏尿などの症状が報告されている。

    • 急激な体重増加の有無（初期の警告的な徴候）

    • 卵巣腫大の有無

      内診の他、超音波検査、血清エストラジオール値検査等を行うこと。

      • ＜超音波検査＞

        治療開始前及び治療中に定期的な超音波断層法による卵胞発育検査などを行うこと。卵胞数の過多又は卵巣過剰刺激は超音波検査で確認できる。

      • ＜血清エストラジオール値検査＞

        エストラジオール値が急激に上昇（2倍以上の増加が2〜3日間継続し、極めて高値に達する等）することがあるので注意すること。

    • 臨床所見

      卵巣過剰刺激症候群の患者では血液量減少、血液濃縮、電解質平衡障害、腹水、腹腔内出血、胸水、水胸症、急性肺窮迫、血栓塞栓症が発現する可能性がある。

    • 卵巣過剰刺激症候群は妊娠すると、より起こりやすく、より重度に、より持続的になる。それゆえ、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン製剤投与後少なくとも2週間は患者を観察すること。卵巣過剰刺激症候群は本剤投与中止後に発現し、急速に進行して、治療後約7〜10日目にピークになることが最も多い。通常、卵巣過剰刺激症候群は月経開始とともに自然に解消する。もしヒト絨毛性性腺刺激ホルモン製剤投与前に卵巣過剰刺激症候群が発生する徴候があれば、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン製剤投与を控えること。
      本剤の投与期間中に卵巣が異常に腫大していることがわかった場合には、その治療周期でのヒト絨毛性性腺刺激ホルモン製剤の投与を控えること（「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照）。これにより卵巣過剰刺激症候群が発現する可能性が減少する。

  • 患者に対しては、あらかじめ次の点を説明すること。

    • 卵巣過剰刺激症候群を引き起こすことがあり、急速に進行して入院加療などが必要な重篤な事象になることがある。

    • 急激な体重の増加又は腹痛、腹部膨満、悪心、嘔吐などの自覚症状が認められた場合には直ちに医師等に相談すること。

• 多剤療法を受けた不妊症患者で、卵巣その他生殖器官の良性及び悪性腫瘍の発現が報告されている。不妊症患者へのゴナドトロピン投与とこれら腫瘍の発現リスクとの因果関係は証明されていない。

• 個人及び家族の既往歴、重度の肥満（肥満指数＞30kg/m2）又は血栓形成傾向などの一般的高リスクを有する女性では卵巣過剰刺激症候群が認められなくてもゴナドトロピン治療により静脈・動脈血栓塞栓症のリスクが高くなるおそれがある。これらの女性では治療による有益性と危険性を考えること。なお妊娠そのものにおいても血栓症のリスクは高くなる。

• 本剤の製造工程において使用しているストレプトマイシン及びフラジオマイシンが微量に残存している可能性がある。これらの成分に感受性を持つ患者に対し過敏症を引き起こす可能性があるので、投与を避けること。

• 在宅自己注射を行う場合は、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。

  • 自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、投与する際の操作方法を指導すること。適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。

  • 使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促すこと。

  • 全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。同時に、使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供することが望ましい。

慎重投与

• 子宮筋腫のある患者［子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。］

• 子宮内膜症のある患者［症状が増悪するおそれがある。］

• 未治療の子宮内膜増殖症のある患者［子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合があるため。］

• 乳癌の既往歴のある患者［乳癌が再発するおそれがある。］

• 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者［症状が増悪するおそれがある。］

適用上の注意

• 投与経路

  本剤は皮下又は筋肉内注射にのみ使用すること。

• 投与部位

  繰り返し注射する場合は同一部位を避けること。

• 投与時

  注射部位の疼痛及び漏出を予防するため、ゆっくり投与すること。

• 使用時

  バイアル開封後は速やかに使用し、残液は廃棄すること。

• 筋肉内注射時

  筋肉内注射にあたっては、組織・神経などへの影響を避けるため、下記の点に配慮すること。

  • 神経走行部位を避けるよう注意して注射すること。

  • 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き部位をかえて注射すること。

その他の注意

• 本剤による治療後、及び他のゴナドトロピン製剤投与後に卵巣捻転が発現したとの報告がある。卵巣過剰刺激症候群、卵巣のう胞、多のう胞性卵巣、妊娠、過去の腹部手術、また、卵巣捻転や卵巣のう胞、多のう胞性卵巣の既往は、卵巣捻転のリスクを高くする可能性がある。

併用注意

副作用発現状況の概要

• 臨床試験

  • 複数卵胞発育のための調節卵巣刺激の場合、外国臨床試験を含めた承認時までの臨床試験で調査症例1,044例中79例（7.6％）に99件の副作用がみられた。主な副作用は卵巣過剰刺激症候群47例（4.5％）、注射部疼痛8例（0.8％）、腹部膨満7例（0.7％）、腹痛5例（0.5％）等であった。また、国内臨床試験において、調査症例153例中21例（13.7％）に29件の副作用がみられた。主な副作用は卵巣過剰刺激症候群9例（5.9％）、腹部膨満4例（2.6％）、卵巣疾患3例（2.0％）、腹水3例（2.0％）等であった。

  • 視床下部−下垂体機能障害に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発の場合、外国臨床試験を含めた承認時までの臨床試験で調査症例624例中85例（13.6％）に108件の副作用がみられた。主な副作用は卵巣過剰刺激症候群32例（5.1％）、頭痛12例（1.9％）、腹痛（産婦人科系）12例（1.9％）、腹部腫脹6例（1.0％）等であった。また、国内臨床試験において、調査症例240例中41例（17.1％）に47件の副作用がみられた。主な副作用は卵巣過剰刺激症候群19例（7.9％）、不正（子宮）出血4例（1.7％）、注射部反応3例（1.3％）、腹部腫脹3例（1.3％）等であった。［承認時］

• 製造販売後調査

  • 国内製造販売後調査（複数卵胞発育のための調節卵巣刺激並びに視床下部−下垂体機能障害に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発の合計）で、本剤が投与された日本人1,993例中232例（11.6％）に252件の副作用がみられた。主な副作用は卵巣過剰刺激症候群178例（8.9％）及び流産32例（1.6％）等であった。［再審査終了時］

重大な副作用及び副作用用語