ヒムペブジ皮下注150mgペン

重要な基本的注意

• 8.1　本剤の臨床試験において、重篤な血栓塞栓性事象の発現が認められている。血栓塞栓性事象があらわれる可能性があるので、血栓塞栓性事象の既往又は危険因子の有無を慎重に確認した上で、本剤の投与を開始すること。また、患者に対し、血栓塞栓性事象の兆候や症状について十分説明するとともに、以下の注意事項の重要性についても理解を得た上で投与を開始すること。［1.1、1.2、9.1.1、9.1.2、11.1.1、15.2.1、15.2.2参照］

• 8.2バイパス止血製剤（活性型第VII因子製剤、活性型プロトロンビン複合体製剤、乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活性化第VII因子製剤）、血液凝固第VIII因子又は第IX因子製剤による補充療法から本剤に切り替える場合は、切り替え前の製剤の半減期を考慮し、本剤投与開始前の適切な時期に中止すること。［15.2.2参照］

• 8.3バイパス止血製剤又は血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合の指針となる臨床試験データは得られていない。バイパス止血製剤又は血液凝固因子製剤以外の血友病治療薬から本剤に切り替える場合は、その製剤の半減期に基づき適切な休薬期間（少なくとも半減期の5倍の期間）の設定を考慮するなどし、本剤の投与を開始すること。休薬期間中は、必要に応じてバイパス止血製剤又は血液凝固因子製剤による補充療法を行うこと。

• 8.4　本剤による治療期間中に出血が発現した場合は、以下の点に注意すること。

  • 8.4.1　必要に応じてバイパス止血製剤、血液凝固第VIII因子又は第IX因子製剤の投与を行うこと。その場合は本剤との併用投与が可能であるが、各製剤の電子添文や最新のガイドラインに従って投与し、投与量は、承認されている最低用量を目安として出血部位や程度に応じて判断すること。さらに、以下の点にも注意すること。［15.2.2参照］

    • (1)活性型第VII因子製剤については、承認されている用法・用量の範囲内で使用し、初回投与量は90μg/kg、その後は約2時間ごとを超えない投与頻度で1回投与量として60〜90μg/kgを投与することが望ましい。

    • (2)活性型プロトロンビン複合体製剤については、24時間以内の最高用量は100単位/kgを上限とすることが望ましい。

  • 8.4.2バイパス止血製剤、血液凝固第VIII因子又は第IX因子製剤の自己注射が必要になった場合に備え、バイパス止血製剤又は血液凝固因子製剤の投与間隔及び投与量について患者又は介護者に説明すること。

  • 8.4.3　止血を目的とした本剤の追加投与及び用量変更は行わないこと。［7.1参照］

  • 8.4.4　血液凝固系検査等により患者の状態を注意深く観察し、異常が認められた場合は本剤の投与を中止し適切な処置を行うこと。

• 8.5　大手術時における本剤の有効性及び安全性は確立されていないため、大手術を行う場合は、本剤の投与を中止し、バイパス止血製剤又は血液凝固因子製剤を用いた標準治療を行い、周術期における静脈血栓症発現のリスクを管理すること。本剤の投与を再開する場合は、術後の血栓塞栓症リスク因子の有無や、その他の止血製剤及び併用薬の使用等、患者の全身状態を考慮すること。なお、抜歯等の小手術では本剤の用量変更又は投与中止の必要はない。

• 8.6　本剤による治療中の患者において、過敏症反応の可能性がある発疹及びそう痒症の皮膚症状が報告されている。重度の過敏症反応が認められた場合には、本剤の投与を中止し、速やかに適切な処置を行うこと。［11.1.2参照］

• 8.7　自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者又は介護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、患者又は介護者に対し、自己注射後に何らかの異常が認められた場合は、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、自己注射の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、医師の管理の下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。

慎重投与

• 9.1　合併症・既往歴等のある患者

  • 9.1.1　血栓塞栓性事象の既往又は危険因子を有する患者

    • 本剤投与により血栓塞栓性事象のリスクが高まる可能性がある。投与に際しては有益性と危険性を十分考慮すること。［1.1、1.2、8.1、11.1.1、15.2.1、15.2.2参照］

  • 9.1.2　組織因子が過剰に発現している状態にある患者

    • 組織因子が過剰に発現している状態（進行したアテローム性疾患、癌、挫滅、敗血症、炎症病態等）では、本剤投与により血栓塞栓性事象又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のリスクが高まる可能性がある。［1.1、1.2、8.1、11.1.1、15.2.1、15.2.2参照］

• 9.4　生殖能を有する者

  • 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

• 9.5　妊婦

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの胚・胎児発生に関する試験において、最大臨床用量（本剤300mgを週1回皮下投与）におけるAUCの4.3倍に相当する用量で影響は認められなかったが、17倍に相当する用量で胚・胎児毒性（骨格奇形及び骨格変異並びに着床後胚損失の増加）が認められた。一方、ウサギの胚・胎児発生に関する試験では、最大臨床用量（本剤300mgを週1回皮下投与）におけるAUCの32倍に相当する用量で影響は認められなかった。また、一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られており、本剤を妊婦に投与した場合、胎児及び出生児における血栓形成リスクが否定できない。［15.2.1、15.2.2参照］

• 9.6　授乳婦

  • 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性は不明であるが、一般にヒトIgGはヒト乳汁中に移行することが知られている。

• 9.7　小児等

  • 12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

• 9.8　高齢者

  • 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下していることが多い。

適用上の注意

• 14.1　薬剤投与前の注意

  • 14.1.1　冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、外箱に入れたまま15〜30分間かけて室温（30℃以下）に戻しておくこと。その他の方法（電子レンジや熱湯等）を用いて本剤を温めないこと。

  • 14.1.2　一度室温（30℃以下）に戻した薬剤は、再び冷蔵庫に戻さないこと。

  • 14.1.3　本剤を室温（30℃以下）に戻した後は7日以内に使用すること。7日以内に使用しなかった場合は適切に廃棄すること。

  • 14.1.4　本剤を振とうしないこと。

  • 14.1.5　本剤は無色〜淡黄色澄明の液である。内容物を目視により確認し、異物又は変色（濁りや暗黄色）等を認めた場合には使用しないこと。

• 14.2　薬剤投与時の注意

  • 14.2.1　他の医薬品と本剤を混合しないこと。

  • 14.2.2　投与部位は腹部又は大腿部とすること。

  • 14.2.3　投与ごとに投与部位を変えることが望ましい。骨ばった部位や内出血、発赤、圧痛、硬結、瘢痕又は創傷等が認められる部位には投与しないこと。

  • 14.2.4　300mgの投与を行う場合は、150mgの注射をそれぞれ異なる部位に投与すること。

  • 14.2.5　本剤による治療期間中に他の製剤の皮下投与を行う場合は、異なる部位に投与することが望ましい。

  • 14.2.6　静脈内への投与は行わないこと。

  • 14.2.7　本剤は1回使い切りである。保存剤を含有していないため、未使用残液は適切に廃棄すること。

• 14.3　薬剤交付時の注意

  • 14.3.1　保管方法について適切に指導すること。［20.1、20.2参照］

  • 14.3.2　投与の際は必ず取扱説明書を参照するよう指導すること。

その他の注意

• 15.1　臨床使用に基づく情報

  • 15.1.1　血友病A又は血友病B患者を対象とした国際共同第III相臨床試験（B7841005試験）及びB7841005試験を完了した患者を対象とした国際共同第III相臨床試験（B7841007試験）の併合解析において、抗薬物抗体（ADA）の評価が可能な167例中39例（23.4％）でADAの発現が認められ、インヒビター非保有患者では23.3％（27／116例）、インヒビター保有患者では23.5％（12／51例）であった。ADA発現例のうち66.7％（26／39例）は一過性、30.8％（12／39例）は持続性であり、97.4％（38／39例）はデータカットオフ時までに消失した。ADA発現例における中和抗体（NAb）の発現割合は20.5％（8／39例）であり、インヒビター非保有患者では22.2％（6／27例）、インヒビター保有患者では16.7％（2／12例）であった。認められたNAbの大部分（87.5％）は一過性で、NAbはデータカットオフ時までに消失した。B7841005試験の12ヵ月間の本剤投与期間において、ADAの発現が認められた患者ではADAの発現が認められなかった患者と比較して、本剤の平均血漿中濃度に低下傾向（約10％〜36％）が認められたが、ADA及びNAbの発現による本剤の有効性及び安全性に対する影響を示唆する成績は得られていない。［17.1.1-17.1.3参照］

  • 15.1.2　免疫寛容導入療法と本剤を併用した際の安全性及び有効性は確立していない。

• 15.2　非臨床試験に基づく情報

  • 15.2.1　ラットを用いたマルスタシマブの6ヵ月間反復投与毒性試験において、最大臨床用量（本剤300mgを週1回皮下投与）におけるAUCの7.6倍に相当する用量から血栓形成が認められ、血栓形成に対する無影響量及び安全域は得られていない。［1.1、8.1、9.1.1、9.1.2、9.5、11.1.1参照］

  • 15.2.2　ラットを用いた試験において、最大臨床用量（本剤300mgを週1回皮下投与）におけるCmaxの27倍に相当する用量のマルスタシマブと最大臨床用量（270μg/kg）を投与した時の定常状態でのCmaxを上回るよう設定した用量（3mg/kg）の活性型血液凝固第VII因子製剤を併用投与した結果、単独投与と比較して肺及び投与部位での血栓・塞栓の発現頻度の増加及び重症度の悪化が認められた。一方、27倍（Cmax比較）に相当する用量のマルスタシマブと0.8mg/kgの活性型血液凝固第VII因子製剤の併用投与、3倍（Cmax比較）に相当する用量のマルスタシマブと臨床用量（100U/kg/日）と同用量の活性型プロトロンビン複合体製剤の併用投与、及び2倍（Cmax比較）に相当するマルスタシマブと出血時の最大臨床用量（活性化人血液凝固第VII因子として180μg/kg/日）と同用量の乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活性化第VII因子製剤の併用投与では、単独投与と比較して明確な影響は認められなかった。［1.1、8.1、8.2、8.4.1、9.1.1、9.1.2、9.5、11.1.1参照］

取扱上の注意

• 20.1　光を避けるため、本剤は外箱に入れて保存すること。［14.3.1参照］

• 20.2　凍結を避けること。［14.3.1参照］

重大な副作用及び副作用用語