重要な基本的注意

• I.心不全における体液貯留の場合

  • I-(1)本剤は水排泄を増加させるが、ナトリウム排泄を増加させないことから、他の利尿薬と併用して使用すること。

  • I-(2)本剤の投与初期は、過剰な利尿に伴う脱水、高ナトリウム血症などの副作用があらわれるおそれがあるので、口渇感等の患者の状態を観察し、適切な水分補給を行い、体重、血圧、脈拍数、尿量等を頻回に測定すること。

  • I-(3)本剤の利尿作用に伴い、口渇、脱水などの症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、水分補給を行うよう指導すること。（「4.副作用（1）重大な副作用　3）高ナトリウム血症」の項参照）

  • I-(4)本剤投与開始後24時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始4〜6時間後並びに8〜12時間後に血清ナトリウム濃度を測定すること。投与開始翌日から1週間程度は毎日測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜測定すること。（「4.副作用（1）重大な副作用　3）高ナトリウム血症」の項参照）

  • I-(5)血清ナトリウム濃度125mEq/L未満の患者に投与した場合、急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがあるため、24時間以内に12mEq/Lを超える上昇がみられた場合には、投与を中止すること。（「1.慎重投与I-(1)」の項参照）

  • I-(6)本剤の水利尿作用により循環血漿量の減少を来し、血清カリウム濃度を上昇させ、心室細動、心室頻拍を誘発するおそれがあるので、本剤投与中は血清カリウム濃度を測定すること。（「1.慎重投与I-(3)」の項参照）

  • I-(7)本剤の投与初期から重篤な肝機能障害があらわれることがあるため、本剤投与開始前に肝機能検査を実施し、少なくとも投与開始2週間は頻回に肝機能検査を行うこと。またやむを得ず、その後も投与を継続する場合には、適宜検査を行うこと。（「4.副作用（1）重大な副作用　4）急性肝不全、肝機能障害」の項及び「10.その他の注意（1）」の項参照）

  • I-(8)めまい等があらわれることがあるので、転倒に注意すること。また、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

• II.肝硬変における体液貯留の場合

  • II-(1)本剤の投与により重篤な肝機能障害があらわれることがある。肝硬変患者では、肝機能をより悪化させるおそれがあること、及び原疾患の悪化と本剤による肝機能障害の発現との区別が困難であることに留意して、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮し、本剤投与の適否について慎重に判断すること。

  • II-(2)本剤の投与初期から重篤な肝機能障害があらわれることがあるため、本剤投与開始前に肝機能検査を実施し、少なくとも投与開始2週間は頻回に肝機能検査を行うこと。またやむを得ず、その後も投与を継続する場合には、適宜検査を行うこと。（「4.副作用（1）重大な副作用　4）急性肝不全、肝機能障害」の項及び「10.その他の注意（1）」の項参照）

  • II-(3)本剤は水排泄を増加させるが、ナトリウム排泄を増加させないことから、他の利尿薬と併用して使用すること。

  • II-(4)本剤の投与初期は、過剰な利尿に伴う脱水、高ナトリウム血症などの副作用があらわれるおそれがあるので、口渇感等の患者の状態を観察し、適切な水分補給を行い、体重、血圧、脈拍数、尿量等を頻回に測定すること。

  • II-(5)本剤の利尿作用に伴い、口渇、脱水などの症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、水分補給を行うよう指導すること。（「4.副作用（1）重大な副作用　3）高ナトリウム血症」の項参照）

  • II-(6)本剤投与開始後24時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始4〜8時間後に血清ナトリウム濃度を測定すること。さらに投与開始2日後並びに3〜5日後に1回測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜測定すること。（「4.副作用（1）重大な副作用　3）高ナトリウム血症」の項参照）

  • II-(7)血清ナトリウム濃度125mEq/L未満の患者に投与した場合、急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがあるため、24時間以内に12mEq/Lを超える上昇がみられた場合には、投与を中止すること。（「1.慎重投与I-(1)」の項参照）

  • II-(8)本剤の水利尿作用により循環血漿量の減少を来し、血清カリウム濃度を上昇させ、心室細動、心室頻拍を誘発するおそれがあるので、本剤投与中は血清カリウム濃度を測定すること。（「1.慎重投与I-(3)」の項参照）

  • II-(9)肝硬変患者では、本剤の投与により消化管出血のリスクが高まるおそれがあるため、患者の状態を十分に観察し、消化管出血の兆候があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

  • II-(10)めまい等があらわれることがあるので、転倒に注意すること。また、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

• III.常染色体優性多発性のう胞腎の場合

  • III-(1)本剤の使用にあたっては、適切な水分補給が必要なため、次の点に注意すること。

    • III-[1]飲水能力の低下や飲水機会の制限により、十分に水分補給ができない場合は、本剤を減量あるいは休薬すること。

    • III-[2]用量を増量又は減量する時は、急激な体重変化に注意すること。

    • III-[3]増量直後には特に口渇、脱水などの症状に注意すること。

  • III-(2)本剤の増量により副作用の発現頻度が高くなる傾向が認められていること、1日120mg投与時に重篤な肝機能障害の発現が認められていることから、高用量投与時には、特に肝機能障害をはじめとする副作用の発現に十分注意すること。

  • III-(3)本剤の投与により、重篤な肝機能障害があらわれることがあるので、投与にあたっては患者に当該副作用について十分説明するとともに、症状がみられた場合には速やかに診察を受けるよう指導すること。（「4.副作用（1）重大な副作用　4）急性肝不全、肝機能障害」の項及び「10.その他の注意（1）」の項参照）

  • III-(4)投与開始前に脱水症状が認められた場合は、脱水症状が増悪するおそれがあるので、症状が改善してから投与を開始すること。

  • III-(5)高ナトリウム血症があらわれることがあるので、投与開始後の用量漸増期においては、来院毎に血清ナトリウム濃度を測定し、その後も本剤投与中は少なくとも月1回は測定すること。異常が認められた場合は、減量又は中止すること。（「4.副作用（1）重大な副作用　3）高ナトリウム血症」の項参照）

  • III-(6)投与開始前に血清ナトリウム濃度を測定し、低ナトリウム血症が認められた場合は、急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがあるので、低ナトリウム血症の原因を明らかにするとともに、血清ナトリウム濃度を補正し、慎重に本剤投与の適否を判断した上で、投与が適切と判断された場合に限り投与を開始すること。

  • III-(7)本剤の水利尿作用により循環血漿量の減少を来し、血清カリウム濃度を上昇させ、心室細動、心室頻拍を誘発するおそれがあるので、本剤投与中は血清カリウム濃度を測定すること。（「1.慎重投与II-(2)」の項参照）

  • III-(8)本剤の投与により腎臓における尿酸クリアランスが減少するため、血中尿酸が上昇することがあるので、本剤投与中は血中尿酸値に注意すること。

  • III-(9)失神、意識消失、めまい等があらわれることがあるので、転倒に注意すること。また、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

  • III-(10)本剤の投与により緑内障があらわれることがあるので、定期的に検査を行うことが望ましい。

慎重投与

• I.心不全及び肝硬変における体液貯留の場合

  • I-(1)血清ナトリウム濃度125mEq/L未満の患者［急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、橋中心髄鞘崩壊症を来すおそれがある。］（「2.重要な基本的注意I-(5)、II-(7)」の項参照）

  • I-(2)重篤な冠動脈疾患又は脳血管疾患のある患者及び高齢者［急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。］（「4.副作用（1）重大な副作用　2）血栓塞栓症」の項及び「5.高齢者への投与」の項参照）

  • I-(3)高カリウム血症の患者［本剤の水利尿作用により高カリウム血症が増悪するおそれがある。］（「2.重要な基本的注意I-(6)、II-(8)」の項参照）

  • I-(4)重篤な腎障害のある患者［利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能が更に悪化するおそれがある。］（「4.副作用（1）重大な副作用　1）腎不全」の項参照）

  • I-(5)肝性脳症を現有するかその既往のある患者［意識レベルが低下した場合、適切な水分補給に支障を来すおそれがある。］

• II.常染色体優性多発性のう胞腎の場合

  • II-(1)重篤な冠動脈疾患又は脳血管疾患のある患者及び高齢者［急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。］（「4.副作用（1）重大な副作用　2）血栓塞栓症」の項及び「5.高齢者への投与」の項参照）

  • II-(2)高カリウム血症の患者［本剤の水利尿作用により高カリウム血症が増悪するおそれがある。］（「2.重要な基本的注意III-(7)」の項参照）

  • II-(3)腎機能が低下している患者［利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能が更に悪化するおそれがある。］（「4.副作用（1）重大な副作用　1）腎不全」の項参照）

過量投与

• 徴候、症状

  多尿、血清ナトリウム濃度の上昇、脱水又は口渇が予想される。

• 処置

  呼吸、心電図及び血圧をモニタリングし、必要に応じて水分を補給する。水分の経口摂取で対応できない場合は、電解質及び体液平衡を注意深くモニターしながら、低張液を静脈内投与する。なお、血液透析は有効ではないと考えられる。

適用上の注意

• 薬剤交付時の注意

  • PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を

    お

    こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが

    ある。

  • ＜OD錠（口腔内崩壊錠）＞

    • 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると速やかに崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
    • 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

その他の注意

• 常染色体優性多発性のう胞腎患者を対象とした第III相二重盲検比較試験（国際共同試験）

  において、本剤60〜120mg/日又はプラセボを3年間投与した結果、基準値上限の2倍を超える総ビリルビン上昇、かつ基準値上限の3倍を超える血清ALT（GPT）上昇又は血清AST（GOT）上昇が、本剤投与群の2例に認められた。また、基準値上限の2.5倍を超えるALT（GPT）上昇の発現頻度が、プラセボ群と比較して本剤投与群で高かった（本剤投与群960例中47例（4.9％）、プラセボ群483例中6例（1.2％））。なお、本剤投与群における基準値上限の3倍を超えるALT（GPT）上昇の多くは、投与開始3〜14ヵ月の間に認められた。

• 常染色体優性多発性のう胞腎患者を対象とした第III相二重盲検比較試験（国際共同試験）において、本剤投与群はプラセボ群と比較して皮膚の新生物の発現率が高かった［基底細胞癌（本剤投与群0.8％（8／961例）、プラセボ群0.2％（1／483例）、悪性黒色腫（本剤投与群0.2％（2／961例）、プラセボ群0％（0／483例）］。本剤との関連性は全ての症例で否定され、日本人での発現はなかった。

取扱上の注意

• ＜OD錠（口腔内崩壊錠）＞

  • アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。

相互作用序文

• 本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4によって代謝される。また、P糖蛋白の基質であるとともに、P糖蛋白への阻害作用を有する。（〔薬物動態〕の項参照）

薬物代謝酵素用語

薬物代謝酵素用語

併用注意

副作用発現状況の概要

• 心不全における体液貯留の場合

  • 国内臨床試験において、安全性解析対象症例213例中143例（67.1％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められている。主な副作用は、口渇65件（30.5％）、BUN上昇28件（13.1％）、血中尿酸上昇20件（9.4％）等であった。（承認時）

• 肝硬変における体液貯留の場合

  • 国内臨床試験において、安全性解析対象症例266例中162例（60.9％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められている。主な副作用は、口渇83件（31.2％）、頻尿45件（16.9％）等であった。（効能追加時）

• 常染色体優性多発性のう胞腎の場合

  • 国際共同試験において、安全性解析対象症例961例中（日本人118例を含む）851例（日本人117例を含む）（88.6％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められている。主な副作用は、口渇677件（70.4％）、頻尿503件（52.3％）、多尿366件（38.1％）、頭痛135件（14.0％）、多飲症100件（10.4％）等であった。（効能追加時）

重大な副作用及び副作用用語